Circ Res：Tipifarnib 减少细胞外囊泡并预防心力衰竭

研究表明，抑制外泌体生物发生的药物tipifarnib可以通过减少心肌纤维化和改善心脏功能，为心力衰竭的治疗提供新的潜在策略。

背景
心力衰竭（Heart Failure，简称HF）是全球主要的死亡原因之一，对公共健康构成了重大威胁。心力衰竭患者的生存率较低，疾病管理和治疗方法的改进亟需新的研究进展。细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，简称EVs），特别是小细胞外囊泡或外泌体，在多种心脏疾病中发挥着调节细胞间通讯的重要作用。外泌体携带的分子货物可以影响细胞功能，参与心脏病理生理过程。然而，系统性抑制细胞外囊泡生物发生在HF模型中的作用尚未被充分研究，其具体机制仍不明确。

方法
本研究采用小鼠横向主动脉缩窄（Transverse Aortic Constriction，简称TAC）模型来模拟心力衰竭，旨在探讨循环外泌体在心脏功能障碍和重塑过程中的作用。特别关注了tipifarnib的疗效，这是一种新近发现的外泌体生物发生抑制剂，靶向在外泌体生物发生中起关键作用的蛋白（Rab27a、nSMase2和Alix）。

在本研究中，10周龄雄性小鼠接受TAC手术，模拟心力衰竭的病理状态。随后，这些小鼠被随机分配到两组，一组接受tipifarnib治疗（10 mg/kg，每周3次），另一组作为对照组不接受治疗。两组小鼠均被监测8周，期间通过超声心动图、组织学和生化研究进行全面评估，以观察治疗效果。

结果
研究结果显示，TAC显著增加了循环血浆中的外泌体数量，并显著加剧了心脏左心室功能障碍、心肌肥厚和纤维化。此外，从TAC小鼠血浆中提取的外泌体注射到未受损的小鼠体内，会导致这些小鼠出现左心室功能障碍和心肌细胞肥大，表明外泌体在心力衰竭病理过程中的关键作用。

相反，接受tipifarnib治疗的TAC小鼠，其循环外泌体数量恢复到基线水平，并且左心室功能、心肌肥厚和纤维化均显著改善。进一步研究发现，tipifarnib治疗显著改变了TAC后循环外泌体的miRNA谱，包括miR 331-5p，该miRNA在TAC循环外泌体和心脏组织中均高度下调。机制研究表明，miR 331-5p通过靶向HOXC8（一种纤维化的关键调节因子），在抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化中发挥重要作用。tipifarnib治疗上调了miR 331-5p的表达，从而有效抑制了HOXC8介导的纤维化过程。

讨论
这些发现表明，外泌体在压力过载反应中的心力衰竭和纤维化中起到了重要的病理作用。通过抑制外泌体的生物发生和分子货物的排序，tipifarnib能够显著改善心脏功能，减少心肌肥厚和纤维化。这为心力衰竭的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略。

此外，miR 331-5p在心力衰竭中的作用机制得到了进一步验证。该miRNA通过抑制纤维化关键调节因子HOXC8的表达，减少了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少了心肌纤维化。tipifarnib通过上调miR 331-5p的表达，有效干预了这一纤维化路径。

结论
本研究强调了外泌体在心力衰竭和纤维化中的病理作用，提出了通过tipifarnib抑制外泌体生物发生和货物排序，作为防止心力衰竭中进行性心脏重塑的可行策略。未来的研究应进一步探讨这一治疗策略的具体机制和临床应用前景，以期为心力衰竭患者提供更加有效的治疗方法。通过深入研究细胞外囊泡的生物学功能及其在心脏病理过程中的作用，科学家们有望开发出新的治疗手段，改善心力衰竭患者的预后。

参考文献：

Mallaredy V, Roy R, Cheng Z, Gurrala CT, Benedict C, Truongcao M, Joladarashi D, Magadum A, Ibetti J, Cimini M, Gonzalez C, Garikipati VNS, Koch WJ, Kishore R. Tipifarnib Reduces Extracellular Vesicles and Protects From Heart Failure. Circ Res. 2024 Jun 7. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.324110. Epub ahead of print. PMID: 38847080.