【协和医学杂志】注重从基础研究中汲取胰腺神经内分泌肿瘤诊疗的新思路

胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）约占胰腺肿瘤的3%～5%，其不仅是最常见的消化系统神经内分泌肿瘤（NEN），也是该类肿瘤复杂生物学特征的典型代表。

“肿瘤异质性”是pNEN最显著的特点：

功能方面，pNEN可分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤，且功能性肿瘤可分泌不同激素；

发病机制方面，pNEN既可表现为散发，亦可伴发于其他遗传综合征；

病理方面，pNEN可分为G1、G2、G3级胰腺神经内分泌瘤（pNET）和胰腺神经内分泌癌（pNEC），且病理分级可表现出时空异质性^[1]。

NEN复杂的临床表现使得单独从临床角度对其进行归纳、理解变得异常困难。1907年Oberndofer教授首次命名了该类疾病，其后数十年间，NEN领域相关研究并无突破性进展，理论体系和诊疗策略也与其他肿瘤并无二致。

随着20世纪90年代“bench to bedside”理念的提出，近20年来，人们对NEN的基础研究投入显著增加，在欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会中，基础研究领域的摘要占比即高达18%。伴随着基础研究的突破，大量临床研究不断涌现，NEN的疾病相关理论体系日益清晰、诊疗策略日臻完善，继而使得疾病的治疗效果获得了较大提高。

本文将以pNEN为主要切入点，通过回顾近年该领域的重要基础研究进展，进一步阐述基础研究对NEN临床诊疗的重要价值，以及如何从基础研究结果中汲取疾病诊疗的新思路。

1 基于神经内分泌肿瘤特定临床问题的基础研究

从pNEN诊疗过程中的具体临床问题出发，利用基础研究揭示临床现象的“本质”，进而开展针对性临床研究，是推动pNEN临床诊疗进步的主要动力。

1.1 pNEN基础研究推动病理诊断标准更加符合临床实践

病理诊断是pNEN治疗的基石。2010年，世界卫生组织（WHO)提出了相对成熟的基于肿瘤细胞“分化”和“增殖”的病理分类、分级标准。但由于病理组织形态学信息的“密度”和“维度”存在难以突破的瓶颈，该标准在临床实践中仍面临诸多挑战。

例如，目前学界普遍认为pNET G1/G2/G3存在病因的相关性及病理演变的连续性，而pNET与pNEC则相对独立；但同时，临床中却有“NEC样G3”“肿瘤伴神经内分泌分化（NED）”等特殊病理类型，而“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）”这一病理亚型也始终缺乏令人信服的发病假说和客观的诊断标准。

对此，分子病理学技术无疑能够很好地弥补单纯形态学评估的不足，而分子病理学技术进步的驱动力则是相关基础研究的开展。自2015年起，多项研究从基因突变、基因表达、转录调控因子、表观遗传学等多个角度对pNEN的异质性进行解析，并将肿瘤异质性特征凝练为α细胞特征、β细胞特征和中间体特征，并在临床队列中得到了验证^[2-5]。

受此类研究的影响，2022年，WHO病理分级、分类标准开始接纳并推崇“基于遗传学特征对pNEN进行分型”的观点^[6]；同时，临床也开始验证基于此类研究获得的特征标志物（如ARX、PDX-1等）对pNEN患者预后评估的价值^[7]。

不仅如此，多组学方法也进一步证实了pNET与pNEC在病因上的独立性。有研究提出，pNEC存在“导管亚型（ductal-type）”和“腺泡亚型（acinar-type）”，不仅支持了pNEC的非神经内分泌细胞起源的观点，也提示pNEC可能存在更加复杂的发生机制^[8]。

此外，相关研究还提出，pNEC中与神经内分泌分化相关转录因子（如SOX）的过表达可能通过增加细胞谱系可塑性（lineage plasticity）的方式模糊pNEC与胰腺导管腺癌的界限^[8-9]，此类结果可能进一步为MiNEN、NED等棘手问题提供更多的研究思路。

1.2 pNEN基础研究推动精准治疗策略更加明晰

精准治疗理念在pNEN中的实践仍处于起步阶段。虽然Scarpa等^[10]早已对pNEN的突变谱进行了全面描述，但由于pNEN的肿瘤突变负荷较低、缺乏典型的高频突变基因，且低级别pNEN的可操作突变（actionable mutation）相对有限，故临床中pNEN患者的药物治疗选择通常并不依赖于基因检测结果。

然而，NEN中潜在可操作突变基因的数量会随着病理级别的升高而增加。2024年ENETS年会报道，具有ESCAT（ESMO scale for clinical actionability of molecular targets） Ⅰ～Ⅳ类突变的进展期NEN患者能够从靶向治疗中显著获益，提示推动pNEN的精准治疗切实可行。

除指导药物治疗选择外，突变基因还有很强的治疗方案制定、疗效评价和预后评估价值。例如，多项基础研究发现，pNEN具有较高频的DAXX/ATRX突变和端粒替代延长现象，进一步的临床研究则发现其与肿瘤转移、复发相关，且在直径≤2 cm的无功能性pNEN中保持良好的预测效能。倘若上述特征在肿瘤穿刺病理中仍具有较高一致性，则pNEN的“直径原则”很可能在未来发生改变。

类似的，遗传相关性pNEN也有源于其特殊发病机制的重要分子事件。以伴发于多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型的pNEN为例，既往研究及2024年ENETS年会报道，携带MEN基因2号外显子突变的患者，其发生肿瘤远处转移的风险更高^[11]；携带JunD与CHES1基因突变的患者，可能因相应蛋白与menin蛋白互作异常而导致肿瘤具有更强的侵袭行为^[12]。

上述研究进一步明确了pNEN的危险分层，为在特定场景下更精准把握手术指征提供了新证据。此外，研究提示烷化剂可诱导肿瘤通过错配修复缺陷增加肿瘤突变负荷并出现高突变表型^[13]，预示着基因检测在pNEN治疗中存在更加广泛的介入时机和临床应用场景。

除直接利用突变基因实现精准治疗外，也有学者在不依赖可操作突变的前提下以调控肿瘤异常表型的主调节蛋白（master regulator protein）为切入点筛选干预靶点，并在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）中获得了出色的药物敏感性预测和验证结果，为pNEN患者的精准治疗开辟了全新思路^[14]。

上述基础研究结论不仅勾勒了pNEN精准治疗的蓝图，也为在多线治疗失败的pNET G1/G2患者及初诊的pNET G3、pNEC患者中积极开展基因检测提供了依据，并从宏观角度为制订pNEN患者的精准治疗策略指明了方向。

深入研究功能性pNEN激素的异常分泌机制、挖掘新的药物治疗靶点，是探寻此类患者手术替代治疗方案、改善患者治疗现状的重要研究方向。

以胰岛素瘤为例，近年来基础研究的主要领域包括对胰岛素分泌及调控机制的进一步探索，如Merrins等^[15]提出的胰岛素调控“代谢振荡模型（MitoCat-MitoOx model）”以及对胰岛素瘤激素异常分泌机制的研究(包括胰岛素合成增加、胰岛素颗粒胞吐过程激活、血糖反馈调节机制失衡等)。

近5年最具突破性的研究，是通过多组学技术（如全外显子组、全转录组、甲基化组）和单细胞层面的研究（如单细胞RNA测序、单细胞ATAC测序），证实了β细胞及胰岛素瘤存在功能异质性^[16]；2023年美国胰腺学会年会也曾报道基于胰岛素瘤患者血糖谱异质性的研究，从宏观角度印证了上述基础研究结果。

从激素异常分泌的具体机制出发，探索新的靶向治疗药物，既可填补功能性pNEN治疗的空白，也可为其他激素异常分泌相关疾病的研究提供新方向^[17]。

1.3 pNEN基础研究推动临床前研究模型日臻完善

临床前研究模型的相对匮乏是pNEN领域基础研究进展相对缓慢的重要原因。目前，pNEN主要的细胞学研究模型包括BON-1、QGP-1等细胞系，但无论从细胞系来源层面^[18-19]、基因突变层面^[20]还是转录特征层面^[21]，这些常用细胞与临床相比仍存在较明显的“失真”，其所反映的肿瘤生物学特征的广度也存在较大局限性。

动物模型方面，RIP1-Tag2等小鼠模型虽然能够实现小鼠胰腺自发成瘤并模拟激素异常分泌过程，但其造模原理与临床实际亦有较大差别，难以开展更加深入的研究。近些年，诸多大规模测序结果的公布促使学者不断改进现有模型，使其更加贴近肿瘤真实的发病机制，如Men1或Vhl敲除模型、ATP4A失活模型、Akt或c-Myc激活模型等^[22]。但构造此类模型的时间及经济成本高、模型特征与临床实际仍有一定差别。相较而言，类器官和异种移植物模型则在pNEN领域更具发展和应用潜力，甚至是NEN领域临床前研究模型的最佳方案。

2020年，日本团队建立了完整的泛NEN类器官生物资源库^[23]，并基于类器官利用多组学测序技术进一步揭示了pNET与pNEC、肿瘤原发灶与转移灶的异质性。ENETS年会最新公布的部分研究也成功构造了GEP-NET G1/G2的类器官模型，以及通过鸡胚绒毛尿囊膜移植瘤手段极大提升了临床前模型的构建效率和成功率。这些工作不仅为pNEN的各类基础研究提供了平台，也为开展临床药物研究、甚至大规模药筛提供了技术支撑

2 其他领域基础研究在神经内分泌肿瘤中的拓展应用

结合其他肿瘤相关领域的基础研究进展，探索其在NEN诊疗中的拓展应用，是提升pNEN临床诊疗水平的捷径。

2.1 肿瘤标志物领域相关研究

肿瘤液体活检技术在其他瘤种中已十分普遍，而pNEN的血清学检查仍依赖嗜铬粒蛋白A与神经元特异性烯醇化酶，且其诊断效能及临床应用较为有限^[24-27]。随着肿瘤液体活检技术的进步，新的多组学检测技术及标志物筛选技术也在pNEN的液体活检中得到了应用。

例如，诸多研究已经证实，基于pNEN患者外周血mRNA检测的NETest技术能够极大提升pNEN的临床诊断、疗效评估、复发监测及预后预测的准确性^[28-32]，可能是未来最具临床推广潜力的血清学评估手段之一。

此外，2024年的ENETS年会中，有团队报道了基于代谢组学方法探究pNEN代谢异常状态的研究结果，并尝试挖掘具有表征疾病代谢特点的新型代谢标志物，或通过特定代谢产物的含量变化预测疾病复发；还有团队从外泌体RNA测序角度挖掘了能够预测多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型相关pNEN患者预后的分子标志物；其他团队则尝试利用循环肿瘤DNA检测技术，以期为跟踪肿瘤进展、揭示肿瘤演变的分子机制提供新方法。

2.2 人工智能领域相关研究

基于人工智能的影像组学技术是近年来的研究热点。目前，该技术不但能够较好地完成肿瘤的诊断及鉴别诊断任务，甚至在肿瘤早期筛查中也取得了令人欣喜的成果^[33]，而此类技术在pNEN的相关研究中也同样得到了应用。例如，人工智能影像组学技术能够在pNEN中实现组织病理分级预测^[34]、pNET与pNEC鉴别诊断^[35]、术前淋巴结转移情况评估^[36]、特定靶向治疗的疗效预测^[37]、在单次扫描下完成双示踪剂PET/CT检查^[38]等。

此外，基于CT的肝转移灶定量评估也可用于预测肿瘤的不良组织学特征和代谢行为^[39]，且CT重建能够为合并肝转移的中晚期pNEN患者的手术规划提供帮助^[40]。除直接临床价值外，此类技术进步和应用场景的拓展也突出了学科交叉、多领域合作在疾病诊疗模式变革中的关键意义。

2.3 免疫治疗领域相关研究

免疫治疗已在多种肿瘤中取得了令人瞩目的效果，其在NEN中的应用价值自然也得到了学界关注。免疫治疗在Merkel细胞癌中已取得明显进展^[41-43]，但其在pNEN中的应用仍处于探索阶段。就pNEN的免疫微环境而言，程序性死亡受体1（PD-1)及其配体在pNEN中整体低表达，在G1、G2肿瘤中尤甚，但G3患者的PD-L1表达显著升高^[44-47]；此外，pNET G3患者有更高的肿瘤突变负荷及微卫星高度不稳定状态^[48]，而pNEC则表达更多的肿瘤抗原^[49]。上述研究为免疫治疗在高级别pNEN中的应用奠定了理论基础。

在实际临床应用中，有限的免疫检查点抑制剂（ICI）循证医学证据与上述理论呈现出一致性。DUNE研究在32例G1、G2级pNEN以及33例G3级胃肠胰NEN中研究了度伐利尤单抗联合替西木单抗的作用，显示G3级具有更高的客观缓解率（9.1%比6.3%）^[50]；索凡替尼联合特瑞普利单抗在泛pNET与pNEC中的疗效研究结果也显示，pNEC相比pNET部分缓解率更高（33.3% 比21.0%）^[51]。但现阶段ICI的单药疗效仍不尽如人意，Keynote-158研究探索了帕博利珠单抗在40例进展期pNEN中的疗效，仅有3例部分缓解^[52]。虽然ICI在pNEN中的前期研究结果仍相对有限、疗效仍有待提高，但可以肯定的是，其他瘤种中ICI治疗的前期经验以及众多基础研究中挖掘的ICI增敏机制，将为pNEN的免疫治疗提供更多灵感。

3 小结与展望

相较于其他肿瘤，NEN相对罕见且异质性极强，若想通过构建大样本NEN队列得到高质量循证医学证据显然存在较大困难。因此，笔者建议，应注重基础研究在NEN临床诊疗中的价值，以高质量基础研究成果为切入点，利用更少的病例资源获取更加明确的临床革新方向，进而摆脱对传统肿瘤学研究路径的依赖。

在现代医学中，基础研究成果对于推动临床诊疗水平的进步具有至关重要的作用。临床医生身处医疗实践的前沿，因此有机会观察到现有诊疗手段、诊疗理念难以解决或解释的关键问题，而这些问题往往隐藏着深刻、重要的生物学机制，必须通过基础研究从更高维度进行解析。与此同时，从这些抽象的基础研究成果出发，临床医生和基础研究者均可汲取疾病诊疗的新思路，共同设计临床验证试验或临床转化研究，从而推动基础研究成果快速应用于临床实践，继而改善患者的预后和生活质量。

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