周彩存教授：两项国际多中心3期试验显示：针对特定基因突变的肺癌治疗取得显著成果！

肺癌中的EGFR外显子20插入突变

大约20年前，发现了非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR激酶结构域的经典突变，推动了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发，并显著改善了患者的生存率。经典突变在大约70%的病例中出现，而其他EGFR激酶结构域的突变在过去较少受到关注。EGFR外显子20插入突变具有致癌作用，相对来说比较罕见（在所有EGFR突变中约占3%~13%），并且对已批准的EGFR TKI不敏感。

体外研究表明，需要将药物浓度提高100倍才能抑制携带EGFR外显子20插入突变的肿瘤细胞，这远远超过临床上实际可达到的药物浓度。三维结构建模显示，EGFR外显子20插入突变可以增加EGFR对ATP的亲和力，并阻止第一代至第三代EGFR TKI与EGFR结合。

回顾性临床研究结果也提示，据结构预测，EGFR外显子20插入突变对三代EGFR TKI的敏感性较低：第一代TKI吉非替尼和厄洛替尼治疗的缓解率约为5%，第二代TKI阿法替尼和达可替尼的缓解效果也很低。据报道，奥希替尼治疗后的无进展生存期（PFS）为2个月，表明对第三代TKI也不敏感。因此，携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC迫切需要新的治疗方法。

目前已有几种小分子药物进入了临床试验阶段：EXCLAIM试验结果显示，既往接受过铂类化疗的患者接受莫博赛替尼治疗后的客观缓解率（ORR）为28%，缓解持续时间（DoR）为17.5个月，PFS为7.3个月，但在后续的随机研究中未达到预先设定的获益标准。

另外，美国食品药品管理局（FDA）已将另外两种EGFR TKI（CLN-081和DZD9008）认定为EGFR外显子20插入突变的突破性疗法，这两种药物都显示出良好的疗效，并且毒性低于莫博赛替尼。

amivantamab是一种新型靶向疗法，与小分子抑制剂不同。它是一种同时靶向EGFR和MET（间质上皮转化）的抗体药物。该药物具有多种可能的作用机制，包括直接与细胞表面的EGFR和MET结合并诱导细胞死亡，以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。amivantamab已在多个队列的CHRYSLAS 1和2试验中对不同患者群体进行了评估。

在CHRYSLAS试验的一个治疗组中，amivantamab用于既往接受过全身治疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者。结果显示，其客观缓解率为40%，缓解持续时间为11.1个月，无进展生存期为8.3个月。基于这些数据，美国FDA加速批准了amivantamab用于既往经过铂类治疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的治疗。

PAPILLON研究

《新英格兰医学杂志》（NEJM）于10月21日在线发表了PAPILLON试验的结果，该试验报告了amivantamab联合化疗在EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（EGFR ex20ins NSCLC）一线治疗中的疗效和安全性数据。

PAPILLON是一项全球范围的3期随机试验，将未接受过治疗的晚期EGFR ex20ins NSCLC患者以1:1的比例分为amivantamab联合化疗（amivantamab+化疗）组和单纯化疗组。共有308名患者进行了随机分组。试验的主要终点是由独立审核委员会判定的无进展生存期（PFS）。

研究结果显示，amivantamab+化疗组的中位PFS为11.4个月，明显优于化疗组的6.7个月（HR=0.40，95% CI，0.30~0.53，P<0.001）（图1）。amivantamab+化疗组的缓解率为73%，也显著高于化疗组的47%（P<0.001）。

图1. PAPILLON试验的无进展生存期

在安全性方面，amivantamab联合化疗组的治疗相关不良事件与预期的毒性相符。≥3级不良事件发生率为75%，而化疗组为54%。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（59%）、甲沟炎（56%）和皮疹（54%）。输液反应的发生率为42%。与amivantamab相关的不良事件导致的amivantamab停药率为7%。

总的来说，PAPILLON研究结果表明，在EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗中，amivantamab联合化疗的疗效优于单纯化疗。它的不良事件符合预期，肿瘤科医生对减轻这些毒性反应的方案也很熟悉。

未来方向

PAPILLON研究的结果进一步证实了CHRYSLAS研究的发现，即amivantamab是治疗EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）的有效药物。基于这些结果，amivantamab有望最终获得美国FDA的批准，用于治疗EGFR ex20ins NSCLC，并有望很快成为该患者群体一线治疗的选择。

此外，amivantamab的皮下注射制剂正在PALOMA研究中进行评估，并取得了良好的初步结果。这种更舒适的用药方式预计会受到患者和医生的欢迎。

同样令人兴奋的是，还有其他正在进行的大型随机试验评估了amivantamab在传统EGFR突变型肺癌中的应用。MARIPOSA和MARIPOSA 2试验旨在探讨将amivantamab与当前标准治疗联合应用于一线治疗和难治性疾病治疗，以改善经典EGFR突变型肺癌患者的结局。这两个试验均达到了预先设定的关键终点（PFS），有可能改变传统EGFR突变型NSCLC的治疗策略。           

Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions

DOI: 10.1056/NEJMoa2306441

研究背景

根据最近的数据，amivantamab已经被批准用于接受铂类化疗期间或之后疾病进展的表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。首期试验结果显示，与卡铂-培美曲塞（化疗）联合使用时，amivantamab不仅安全，还具有抗肿瘤活性。然而，尚需要更多关于这种联合治疗方案的数据来进一步确认其疗效。

研究方法

在这项3期、国际性随机试验中，我们将之前未接受过全身治疗的EGFR外显子20插入突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者以1:1的比例分配到两个组中，一个接受静脉注射amivantamab联合化疗（amivantamab+化疗），另一个接受单纯的化疗。主要评估指标是根据盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期。对于化疗组中出现疾病进展的患者，他们可以在跨组的情况下接受amivantamab单药治疗。

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研究结果

在这项试验中，总共有308名患者接受了随机分组，其中153人接受了amivantamab+化疗，155人接受了单纯化疗。结果显示，amivantamab+化疗组的无进展生存期明显优于化疗组（中位数为11.4个月和6.7个月；疾病进展或死亡的风险比为0.40；95%置信区间为0.30~0.53；P<0.001）。

在18个月时，amivantamab+化疗组的无进展生存率为31%，而化疗组仅为3%。截至数据时点，两组中分别有73%和47%的患者达到完全或部分缓解（治疗效果比为1.50；95%置信区间为1.32~1.68；P<0.001）。

在中期总生存期分析中（成熟度为33%），与化疗相比，amivantamab+化疗的死亡风险比为0.67（95%置信区间为0.42~1.09；P=0.11）。与amivantamab+化疗相关的主要不良事件包括可逆性的血液学和EGFR相关的毒性反应，有7%的患者因不良事件而停用amivantamab。

研究结论

根据此研究结果，我们发现在EGFR外显子20插入突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗中，amivantamab联合化疗比单纯化疗表现出更好的疗效。这项研究由Janssen Research and Development资助，注册在ClinicalTrials.gov上的编号为NCT04538664的PAPILLON试验。

First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC

DOI: 10.1056/NEJMoa2309457

研究背景

selpercatinib是一种高选择性强效的RET抑制剂，具有穿透血脑屏障的能力。该药物在进行非随机的一、二期研究时表现出对晚期RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果。

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研究方法 

在一项随机的三期试验中，我们进行了一线selpercatinib与对照组（接受铂类化疗，医生自行决定是否联合使用帕博利珠单抗）的疗效和安全性比较。主要的评估指标是通过盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期，其中包括意向性治疗-帕博利珠单抗人群（即对照组中计划使用帕博利珠单抗的患者）和整个意向性治疗人群。如果通过盲法独立集中审核方式判定对照组患者在治疗期间出现疾病进展，本试验允许这些患者从对照组转移到selpercatinib组。

研究结果

在意向性治疗-帕博利珠单抗人群中，共有212名患者被随机分组。根据预先计划的中期疗效分析结果显示，selpercatinib组的中位无进展生存期为24.8个月（95%置信区间[CI]，16.9至无法估计），对照组为11.2个月（95% CI，8.8~16.8）（进展或死亡的风险比，0.46；95% CI，0.31~0.70；P<0.001）。

selpercatinib组的客观缓解率为84%（95% CI，76%~90%），对照组为65%（95% CI，54%~75%）。对于中枢神经系统疾病进展时间，原因特异性风险比为0.28（95% CI，0.12~0.68）。

在总体意向性治疗人群中（261例患者），selpercatinib组和对照组的疗效结果类似。selpercatinib组和对照组的不良事件发生率与已有的报告一致。

研究结论

在针对晚期RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究中发现，与铂类化疗（联合或不联合帕博利珠单抗）相比，selpercatinib显著延长了患者的无进展生存期。该研究由礼来公司等资助，并在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04194944。

参考文献