Int J Pharm:芍药苷-磷脂复合物胶束可改善胆汁淤滞性肝损伤

背景：胆汁淤积性肝病，包括原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和雌激素所致的胆汁淤积，如果治疗延迟，可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。一般情况下，胆汁淤积期肝损伤可能与TLR4/MyD88/NF-κB通路有关。另研究发现，PXR/CAR有望成为胆汁淤积性肝病的潜在靶点。

芍药苷(PF)是一种单萜苷类化合物，有益于改善非酒精性脂肪性肝病、肝I/R损伤、关节炎和胆汁淤积性肝病，但其生物利用度较低，这极大地限制了临床应用。磷脂(PL)是一种两亲性分子，是细胞膜的重要组成部分，是一种适合的药物载体，具有良好的生物相容性、生物降解性和低毒性。磷脂复合物(PLC)已被广泛应用于改善疏水药物(如白藜芦醇、姜黄素)和亲水药物(如儿茶素、PF)的溶解度、渗透性、水油分配系数和生物利用度。

目的：在前期研究基础上，首先制备PF-PLC胶束，研究其对17α-乙炔雌二醇（EE）诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠的保护作用，最后从炎症和核受体/代谢酶两方面探究其可能的保护机制。

方法：制备PF-PLC胶束并进行表征。雄性SD大鼠分为6组：对照组(生理盐水+EE)、EE组(生理盐水+EE, 10 mg/kg/d)、UDCA组(熊去氧胆酸UDCA 100 mg/kg/d +EE)、PL组(PL +EE)、PF组(PF 200 mg/kg/d +EE)、PF- PLC胶束组(PF- PLC胶束与PF +EE等分子剂量)。通过肝组织病理学、炎症细胞因子测定(IL-6、IL-1β、TNF-α)、炎症相关通路蛋白表达水平测定、免疫荧光染色、免疫组化等检测评价PF和PF- PLC胶束对EE所致胆汁淤积性肝损伤的保护作用，并探讨其可能的机制。

结果：与PF-PLC相比，PF-PLC胶束具有更好的缓释效果。与对照组相比，EE诱导后胆汁形成和排泄受到影响，胆汁流量明显受到抑制。然而，PF和PF- PLC胶束组的胆汁流量得到改善，PF- PLC胶束组的胆汁流量改善更为显著。病理观察发现，模型组和PL组肝组织中均可见大量炎症细胞浸润，PF-PLC胶束组的肝组织坏死和炎症细胞浸润明显减少。

EE诱导的胆汁淤积症大鼠的血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和总胆汁酸(TBA)水平高于对照组，PF和PF-PLC胶束处理降低了这些指标。模型组大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β水平在EE持续给药5天后均显著升高，而PF-PLC胶束给药组大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平逆转。F4/80作为巨噬细胞标志物，在EE诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠中表现为严重的炎症细胞浸润，而PF-PLC胶束的使用明显缓解了上述现象。

机制研究表明，PF-PLC胶束治疗可抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，进一步降低促炎因子水平。PF-PLC胶束对EE诱导的胆汁淤积的有益作用可能是通过上调核受体和代谢酶(PXR/CAR/UGT1A1)来实现的。

结论：这些结果表明PF-PLC胶束在治疗胆汁淤积性肝病方面具有很大的潜力，为新型PF肝保护给药系统的临床开发提供了科学的实验依据。

文献来源：

Yuan, T., Lv, S., Zhang, W., et al. (2022). PF-PLC micelles ameliorate cholestatic liver injury via regulating TLR4/MyD88/NF-κB and PXR/CAR/UGT1A1 signaling pathways in EE-induced rats. International journal of pharmaceutics, 615, 121480. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121480