好文推荐 | 前庭性偏头痛与卵圆孔未闭相关性研究进展

摘要

前庭性偏头痛与卵圆孔未闭关系密切，两者发病率相互影响，通过分析卵圆孔未闭与前庭性偏头痛相关联的潜在病理生理机制，对前庭性偏头痛的临床特征、分类与卵圆孔未闭的分流状态、解剖特征进行深入探讨，并对卵圆孔未闭封堵术后前庭性偏头痛的病情转归进行系统性回顾。研究表明，两者存在潜在相关性的可能机制有血管活性肽机制、微栓子机制、炎症相关机制、遗传因素等。尽管目前多数研究支持前庭性偏头痛与卵圆孔未闭之间存在着一定的相关性，但通过卵圆孔未闭封堵术治疗前庭性偏头痛尚缺乏显著获益的研究证据，尤其是需要慎重考虑封堵手术相关的严重不良事件及风险，包括心房颤动和新发头痛等不良事件。

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是具有遗传倾向的神经系统常见疾病，主要特征是反复的头晕或眩晕，伴有或不伴有头痛。VM曾被称为“偏头痛性眩晕”“偏头痛相关眩晕”“偏头痛焦虑相关头晕”和“偏头痛相关前庭病”等。2012年，国际Barany学会以及国际头痛协会（International Headache Society，IHS）共同制定并正式确定了VM的诊断标准，患者可能先后或同时出现前庭症状和偏头痛的症状，严重影响患者的生活质量。前庭性偏头痛可能是自发性眩晕的最常见病因，在普通人群中，其终生患病率约为1%，1年患病率为0.9%，约占头晕门诊患者的7%和偏头痛门诊患者的9%。但是与之相比的诊断率却相对较低，很容易出现误诊或者漏诊的情况。

卵圆孔是胎儿发育过程中连接左右心房的自然解剖通道，通常在出生后第一年内功能性关闭，如果到3岁时仍未闭合，则被认定为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），大约有20%~30%的成人存在PFO，研究发现，PFO与“矛盾性栓塞”、偏头痛等疾病关系密切。

新近的研究发现，与普通人群相比，前庭性偏头痛患者的PFO发生率更高。然而，截至目前VM与PFO之间的关系尚未被阐明。因此，本综述旨在深入探讨前庭性偏头痛与PFO之间的相互关系，这将有助于进一步理解前庭性偏头痛的发生机制，同时也可能有助于推动前庭性偏头痛的诊断与治疗进展。

1 病理生理机制

按照国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）所确定的，偏头痛与VM存在许多相似的病理生理特征。尽管如此，VM这个理念比较新颖，其具体的致病原因仍在研究之中，主要的病因和治疗建议大多源自于当前的偏头痛研究。现在学界普遍认同的是，偏头痛的发病过程与PFO紧密相连，据研究显示，VM患者相较于健康人更容易罹患PFO，尤其在病患有头痛症状的VM患者中，其患上PFO的几率显著提高。两者的具体病因仍是个未解之谜，但现在流行的观点认为可能的病因有以下几类。

1.1  血管活性肽机制

在正常情况下，许多血管活性肽会通过肺循环进行排泄或代谢。有研究认为卵圆孔的存在会引起心腔之间氧合水平的变化，特别是在体力消耗、咳嗽或高度紧张的时候。在没有经过肺部血液循环的情况下，动脉系统能直接从静脉获取血液，使得某些化学物质和激素（比如5-羟色胺等）能够绕过肺循环并直接突破血脑屏障。与此同时，这些物质可能对三叉神经以及前庭神经产生刺激，触发头痛和眩晕，这同样也是前庭性偏头痛的主要症状。

1.2  微栓子机制

PFO存在利于血栓或者栓子从静脉系统中进入到动脉系统，尤其是在头部血管中的转移，可能触发皮质扩散抑制（cortica spreading depressing，CSD）的发生，由此引发尾侧臂旁核的激活，进一步触发三叉神经和前庭神经的神经冲动，最终导致头痛和眩晕的症状表现。有学者研究表明，PFO可能是致使VM发作的最大可能的病理生理因素，他们对比了PFO封堵术前后患者前庭性偏头痛相关病症的改变，发现部分患者的头晕、头痛有所改善。另外，抗凝药物或阿司匹林也能够改善部分有前庭性偏头痛患者的头痛症状，这为上述设想提供了依据。

1.3  炎症相关机制

卵圆孔未闭可能会引起炎症反应的增强，随后破坏神经系统的正常功能。各种免疫细胞、细胞因子和化学介质，特别是硬脑膜和血管周围组织的无菌炎症反应，有可能影响血管的通透性，导致血管外渗，引起内耳供血障碍或者内耳炎症，导致听力下降，而内耳血浆外渗是前庭性偏头痛眩晕和声音敏感性的一种潜在机制。

1.4  遗传因素

家族性前庭偏头痛与常染色体显性遗传已被记录在几个家族。对于部分家族性症状预示的偏头痛患者来说，他们展示了卵圆孔和偏头痛的遗传联系，这点信息暗含着他们可能具有一个常染色体显著的遗传特性。偏瘫型偏头痛作为先兆偏头痛中相对罕见的一种子类，它与编码离子通道和转运蛋白的特定基因（例如CACNA1A、ATP1A2和SCN1A）的突变有着紧密的联系。此外，一个韩国家族三代人都出现了前庭性偏头痛症状，这可能与TRPM7基因突变有关，该基因突变可能会影响对前庭性偏头痛发展至关重要的钙和镁通道。然而，偏瘫性偏头痛的不完全外显性、环境诱因和表型表现之间相互作用的确切机制仍有待全面阐明。

以上可能性和机制互为联系和交融，它们通过各种不同的方式参与了VM的病因学过程，VM相关的神经通路对彼此产生影响，这种影响不仅在临床症状上存在交集，同时在病理成因的层面上也存在着叠加可能。

2 卵圆孔未闭的诊断方法

诊断卵圆孔未闭的方法包括：（1）经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE），这种无创方法利用超声技术评估心脏的结构、功能和血流，但其检测PFO的灵敏度有限，且不能测量PFO大小。（2）经食道超声心动图（transesophageal echocardiogram，TEE），TEE是将探头插入食管以获得高分辨率的心脏图像，有助于排除其他心脏异常并对PFO进行详细评估，被认为是诊断PFO的金标准。然而，其侵入性和患者的配合度（如瓦萨瓦动作，Valsalva）可能会带来检出率及漏诊率的挑战，并且TEE通常有10%的假阴性率，甚至假阳性。（3）对照超声心动图技术，该方法利用微气泡显像剂观察气泡从右心房流向左心房的过程，以此确认PFO的存在，例如，通过经颅多普勒试验（TCD）进行检测。（4）盐水造影检查，临床常用的是右心声学造影（transthoracic contrast echocardiography，cTTE），与对比超声心动图类似，该检查通过静脉注射气泡。分析心脏图像可显示这些气泡是否穿过卵圆孔，有助于准确检测PFO。与TTE相比，该方法灵敏度更高，有助于区分右向左分流的来源。（5）磁共振成像（MRI），虽然MRI不是初步诊断的常规方法，但可提供心脏结构的详细图像。当初步诊断结果不确定或需要进一步评估时，磁共振成像可对PFO的大小和位置进行全面评估。心脏MRI有助于隐源性卒中的病因鉴别，心脏MRI诊断PFO及房间隔膨出瘤与TEE有很好的一致性，心脏MRI对右向左分流（right to left shunt，RLS）的检测特异性较强，但敏感性不足。

最终，PFO的诊断基于具体情况和临床判断，并考虑每位患者的具体情况。为提高准确性并确保全面评估，通常需要使用多种诊断检查。

3 前庭性偏头痛临床特征与卵圆孔未闭的关系

VM是一种表现为不同程度的前庭和头痛症状的神经系统疾病。其发病年龄不定，前庭症状和头痛症状的发生顺序也不尽相同。大多数患者的头痛和眩晕在时间上是分离的，前者比后者早几年。然而，也有一部分患者可能同时或先后出现这两种症状，甚至眩晕先于头痛发作。此外，VM不仅可能表现为发作性症状，也可能表现为慢性持续性VM。因此，一些研究人员将VM分为发作型和慢性型，后者往往继发于前者，并以持续数月甚至数年的前庭症状为特征。慢性VM的诊断与其他慢性疾病（如慢性偏头痛和持续性姿势性眩晕）相似，有学者认为中枢敏化可能是慢性VM的病理生理学基础。值得注意的是，许多VM患者在关闭PFO后，头晕或头痛症状并没有得到改善，有些患者的症状甚至会加重，这一点在专科门诊中也有观察到。普遍认为，心脏RLS的阳性诊断等同于卵圆孔未闭（PFO）的存在，而PFO占心脏RLS病例的近95%或更多。据报道，伴有头痛和RLS的VM发病率约为48%，与偏头痛的发病率（40%~60%）一致。有证据表明，VM患者的头痛和视觉先兆症状与RLS密切相关，而RLS的严重程度及其与头痛和视觉先兆症状的关联会随着PFO的大小而增加，在一项大型研究中发现，VM患者中RLS的比例明显高于周围性眩晕疾病患者，而且眩晕程度和生活质量[以眩晕障碍量表（DHI）评分来衡量）]随RLS严重程度而增加，这意味着RLS可能在VM的临床特征中起着重要作用。很多研究通过探讨PFO对前庭性偏头痛患者的影响，调查PFO严重程度与各种偏头痛相关参数，包括发作频率、头痛影响测试-6（headache-impact-test-6，HIT-6）评分和偏头痛积分、视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分，VM组患者进行眩晕评定量表（dizziness handicap inventory，DHI）评分。研究结果显示，不同疾病患者从右向左分流的频率，前庭性偏头痛（VM）有无偏头痛患者中RLS的比例也明显高于梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕和前庭阵发症患者（P<0.05）。与轻度PFO或无PFO的患者相比，临床观察发现PFO介入封堵术对合并VM的偏头痛患者较不合并VM的偏头痛患者效果更好。中度或大量PFO患者的发作频率明显更高。也有研究表明，PFO关闭后，VM组术后各项评估减轻了头痛、眩晕对日常生活造成的影响，这从侧面反应出前庭性偏头痛的发作频率与卵圆孔未闭可能有相关性。虽然目前确定发作的严重程度或频率与量表评分之间的因果关系还为时尚早，但这些结果提供了宝贵的补充证据，需要大量高质量及大样本的研究来提供证据。

4 卵圆孔未闭与前庭性偏头痛的关系

4.1  卵圆孔的分流状态与前庭性偏头痛的关系

在解剖学上，典型PFO是位于房间隔前上部、右下-左上走行的原发隔与继发隔之间的潜在缝隙，根据解剖学特征和心房之间的压力梯度，PFO可表现为无分流、左至右分流、右向左分流（RLS）或双向分流。大部分时间卵圆孔可呈功能性闭合状态，当右心房压升高超过左心房压时可出现或间歇短暂或持续的RLS，其诱发的因素包括咳嗽、Valsalva动作、容量负荷过重、肺血管疾病、呼气末正压等，这也正可以解释PFO导致包括隐源性栓塞、睡眠呼吸暂停综合征、正压低氧血症、减压病和偏头痛、前庭症状等，所以在PFO检查期间，应在休息时和Valsalva 后检测RLS。正常呼吸下发生的RLS称为永久性PFO，而仅在Valsalva动作后发生的RLS称为潜在PFO，偏头痛伴PFO的患者中，持续性分流占67%~72%，潜伏性分流占28%~33%。一项研究表明，心脏RLS的分流量与VM的眩晕发病年龄、症状持续时间无相关性。小分流量RLS阳性VM患者的症状发作更频繁，此外，RLS阳性VM患者出现心慌症状的比例高于RLS阴性患者。也有大型研究表明，阵发性眩晕与卵圆孔未闭之间可能存在“剂量-反应”关系。

4.2  卵圆孔的大小与前庭性偏头痛的关系

卵圆孔未闭根据尺寸，将PFO分为小PFO（直径<2 mm）、中PFO（直径在2~4 mm之间）或大PFO（直径>4 mm），有研究表明卵圆孔未闭的大小在男、女性中表现不同，女性未闭合的平均直径5.6 mm，而男性未闭合平均直径4.7 mm，依据化学物质触发机制，卵圆孔孔径越大，进入脑部的化学物质越多，越容易引发偏头痛，这样也能侧面解释前庭性偏头痛发病率：女性>男性。值得注意的是，PFO的大小可能会影响并发症或并发症的可能性。PFO越大，表示RLS越大，越容易引起前庭性偏头痛。PFO大小通常根据单个静止图像上左心房中微泡的数量进行分级，分流分级与PFO从右心房流向左心房的血流程度有关。通常包括以下分级：0级，表示无明显分流；1级，表现为多个心动周期后微泡进入左心房；2级，表现为在3个心动周期内微气泡进入左心房；3级，表现为在一个心动周期内微气泡立即进入左心房。有研究表明，VM患者的头痛及视觉先兆症状与RLS的关系更为密切，且PFO越大引起的RLS程度越严重，越容易出现头痛及视觉先兆症状。也有研究表明在VM合并偏头痛患者中，DHI评分随着RLS分级的增加而增加，且两者之间呈正相关。在无偏头痛的VM患者中，DHI评分随着RLS分级的增加而增加，且两者之间呈正相关。

4.3  卵圆孔解剖结构与前庭性偏头痛的关系

典型PFO是位于房间隔前上部、右下-左上走行的原发隔与继发隔之间的潜在缝隙。一般来说，左侧的血液压力会较右侧的血液压力高出3~5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），此时，卵圆孔可呈功能性闭合状态，但是，如果右侧的血液压力大于左侧的血液，就会出现间歇性RLS。有些病例中，PFO可呈类似隧道样的功能性开放状态，静息时左向右分流，而当右心房压升高超过左心房压时出现短暂RLS；部分病例中，因心房扩张和重构导致继发隔前缘“拉伸”而与原发隔错位形成缺损，称为“拉伸型”PFO，分流方向同样取决于左心房与右心房间的压差。DEFENSE-PFO研究中，静息情况下41.7%~43.3%的PFO患者无分流，51.7%~56.7%左向右分流，5%RLS，1.7%双向分流。总体而言，PFO的具体分流是由其解剖学特征以及左、右心房压差别决定的。不过，一旦右心房压力超过左心房压力（比如在咳嗽、进行Valsalva动作、过重的负载、患有肺血管病或处于呼吸末潮正压的情况下），所有的PFO都有可能产生临时或持续的RLS，或者这种情形可能会突然发生。RLS是PFO诊断的关键和PFO导致矛盾性栓塞及前庭性偏头痛中血栓和栓子传播机制的基础。一项大型研究纳入2017—2021年中国7家医院阵发性眩晕患者的观察性研究，共入组共2 751例患者。其中研究结果显示，前庭偏头痛（VM）患者的RLS比例明显高于良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病和前庭性眩晕患者（P<0.05）。

5 卵圆孔闭合术与前庭性偏头痛的预后

1992年，首次进行了经皮PFO闭合术，2000年首次报道了在偏头痛患者中进行PFO闭合术的益处。从那时起，就有了一系列关于PFO闭合治疗偏头痛的效果的研究。然而，目前大型RCT研究包括：MIST研究、PRIMA研究、PREMIUM研究等3项研究都没有达到当初设定的主要终点事件（阴性结果）。目前国内外关于PFO闭合术与VM的研究相对较少，且大现有的研究的样本量少，如国内一项研究，选取40例偏头痛患者，根据是否有≥5次反复发作的中重度前庭症状分为VM组（15例）和非VM组（25例），其中VM组HIT-6差值（22.67±16.57）分，虽比非VM组的（14.96±12.13）分显著降低，提示合并有VM的偏头痛患者封堵术效果更佳，但差异无统计学意义（P=0.099）。目前尚无大型随机对照试验证明PFO介入封堵术在VM中的治疗作用，由于合并PFO的VM患者头痛和前庭症状出现时间不定，对不满足偏头痛诊断的VM患者选择PFO介入封堵术存在困难。许多学术评论和专家意见都讨论了经皮卵圆孔闭塞术对前庭性偏头痛的疗效。然而，这些评论提出了相互矛盾的观点，真实的患者反馈表明，有些人在闭孔治疗后，前庭偏头痛症状并没有得到改善，甚至有一部分患者出现头痛加剧，其实封堵手术本身存在一定的风险和不良事件，比如可能发生的严重不良事件包括心房颤动和新发头痛等，并且这些并发症可能会对患者的健康状况产生负面影响。因此，在考虑卵圆孔封堵术作为治疗前庭性偏头痛的选择时，需要慎重权衡其潜在的益处和风险。

6 总结

综上，卵圆孔未闭与前庭性偏头痛之间存在潜在的联系，但确切的病理生理机制仍未被阐明。尽管目前的研究大多支持前庭性偏头痛与卵圆孔未闭之间存在一定相关性，但是目前缺乏卵圆孔未闭封堵术用于前庭性偏头痛治疗的研究证据。

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作者信息

作者单位：1.龙岩市上杭县医院神经内科，福建 龙岩 361000；2.浙江大学医学院第二附属医院神经内科，浙江 杭州 310000

通信作者：刘恺鸣，E-mail：2314411@zju.edu.cn

引证本文

谢玉英,刘恺鸣.前庭性偏头痛与卵圆孔未闭相关性研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2023,40(12):1074-1078.