Nat Rev Drug Discov：对肠促胰岛素的买二送一打击
2014-01-26 Natureasia Natureasia
最近发表在《科学—转化医学》上的一篇论文表明，一种调查中的糖尿病药物比已被批准的糖尿病药物，例如艾塞那肽（Byetta；Amylin公司）和利拉鲁肽（Victoza；诺和诺德公司），具有更好的代谢效应。这种药物主要针对激素受体肠促胰岛素家族的两个成员。 艾塞那肽和利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1（GLP1）受体的兴奋剂。作者首次发现，一种GLP1类似物的施用，以及相关的肠降血糖素激素的类似物，葡萄糖依
最近发表在《科学—转化医学》上的一篇论文表明，一种调查中的糖尿病药物比已被批准的糖尿病药物，例如艾塞那肽（Byetta；Amylin公司）和利拉鲁肽（Victoza；诺和诺德公司），具有更好的代谢效应。这种药物主要针对激素受体肠促胰岛素家族的两个成员。【原文下载】
艾塞那肽和利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1（GLP1）受体的兴奋剂。作者首次发现，一种GLP1类似物的施用，以及相关的肠降血糖素激素的类似物，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在肥胖小鼠中能够增强GLP1的降体重作用。这促使他们鉴别了一种信号化合物，后者是GLP1和GIP的一种协同兴奋剂。
事实上，基于结构的设计带来了一种基于GLP1和GIP残留物混合序列的缩氨酸（名为MAR701；也称为RG7685）的发展。通过急性血糖控制测量，这些残留物在小鼠的GLP1和GIP受体中具有平衡作用。此外，与等剂量的艾塞那肽4（艾塞那肽是艾塞那肽4的合成版）相比，协同兴奋剂在很大程度上减少了体重、食物摄取、脂肪量和血糖水平（约10倍）。
接下来，作者测试了一种协同兴奋剂的酰化版本，它允许使用较少的药次。向饮食诱导肥胖的小鼠每两周注射这种兴奋剂在4周后减少了体重、食物摄取和脂肪量，并改善了葡萄糖耐受性，同时降低了血浆胰岛素和胆固醇水平。这种代谢参数的改进比在利拉鲁肽组中观测到的要更明显。在更高的剂量（每公斤20纳摩尔）下，酰化协同兴奋剂减少体重约21.5%，而利拉鲁肽则没有影响。
此外，协同兴奋剂的一个聚乙二醇化版本在小鼠模型（db/db小鼠）中降低了血糖水平，复制了与代谢紊乱有关的高血糖和糖尿病的影响。
在食蟹猴中，利拉鲁肽或酰化协同兴奋剂的单一注射能够降低血糖水平，并增加血浆胰岛素水平，同时协同兴奋剂具有更好的效果。
最终，作者在一个6周的递增剂量研究中研究了聚乙二醇化协同兴奋剂对53位2型糖尿病患者的作用。用协同兴奋剂治疗的病人改善了血糖水平（虽然还不正常）。重要的是，病人并没有经历呕吐，这是伴随GLP1受体兴奋剂的一种副作用。
概括起来，这项研究表明，扮演GLP1和GIP受体的肠促胰岛素兴奋剂能够代表一种改进的糖尿病疗法。实际上，这种化合物是安全的并在人体中很活跃，尽管还需要大规模的临床试验来确定其全部功效。并且还需要更进一步的机制研究以确定GLP1和GIP受体之间如何协作，从而放大有益的代谢效应。
原文出处
Harrison C.Obesity and diabetes: Two-for-one strike at incretins.Nat Rev Drug Discov. 2014 Jan【原文下载】
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