结节性硬化症儿童长期神经发育结果的单中心观察性研究

结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex，TSC)是一种多系统遗传病，其患病率约为1:5800，症状主要表现在婴儿期或幼儿期。

TSC病因是由于分别编码肿瘤抑制蛋白hamartin和tuberin的TSC1和TSC2基因突变[TSC1基因编码hamartin（错构瘤蛋白），TSC2基因编码tuberin（马铃薯球蛋白）]。TSC是由雷帕霉素(mTOR)信号通路的机械靶点的过度表达引起。由于其血管生成和细胞增殖特性，mTOR过度表达会导致不受控制的细胞增殖和肿瘤发生，特别是在大脑(如皮质和皮质下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下结节)、肾脏(血管平滑肌脂肪瘤)和皮肤(血管纤维瘤)。

约90%的TSC患者出现神经系统表现，包括癫痫、认知障碍和精神障碍，如行为障碍、注意力缺陷多动症和自闭症谱系障碍。虽然关于TSC相关神经精神障碍患病率的数据有限，但多中心研究报告了神经发育共患病与TSC2基因突变和年龄之间的关系。儿童和青少年更容易出现多动症、冲动、自闭症和多动症，而成年人更容易出现焦虑症、情绪波动、抑郁症、强迫症和精神病。睡眠障碍和攻击性行为的发展与年龄无关。据报告，24.3–46.9%的TSC患者智力发育正常。

TSC相关癫痫影响80–90%的患者，主要出现在婴儿早期。超过三分之二的患者出现药物难治性病程。结节负荷、新生儿和婴儿的早期脑电图特征、婴儿痉挛和TSC2突变被认为是药物难治性病程的早期生物标志物。

TSC相关癫痫的新治疗方案为儿童和成人TSC患者提供了有希望的替代方案，包括mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）和大麻二酚（最近被批准为TSC相关难治性癫痫的抗癫痫药物）。此外，生酮饮食、癫痫手术和迷走神经刺激(VNS)被推荐为有效的治疗方法。正在进行的临床对照试验将阐明新生儿和幼儿使用 Vigabatrin 或mTOR抑制剂进行预防性治疗的潜在作用。

国外研究团队进行了一项回顾性单中心研究，描述了儿童发作性TSC的癫痫表型和临床表现以及长期预后。研究结果可能有助于提高对儿童和青少年疾病过程复杂性的理解，并解决疾病管理中可能存在的差距。

这项横断面、单中心研究包括2005年至2019年间接受多学科长期护理的儿童TSC患者。对神经学表现和认知发展，与年龄和突变类型的关系进行了分析。

共有35例患者纳入研究，年龄13.5±7.8岁。65.7%的患者通过遗传学确诊(TSC1，26.1%；TSC2，65.2%；NMI，8.7%)。诊断时的平均年龄为1.3±3.5岁；74.3%的患者在出生后第一年内被诊断为癫痫发作(62.9%)或/和心脏横纹肌瘤(28.6%)。最常见的TSC表现包括结构性脑损害(皮质结节，91.4%；室管膜下结节，82.9%)、癫痫(85.7%)和心脏横纹肌瘤(62.9%)。癫痫发作的平均年龄为1.5±2.3岁，80.0%的患者在出生后两年内发作。婴儿痉挛症是23.3%患者的第一次发作类型，比局灶性发作(1.8±2.5年)早发生(0.6±0.4年)。21例(70.0%)患者存在难治性癫痫，66.6%存在轻度或重度智力障碍，11.4%存在自闭症谱系障碍。重度认知障碍(33.3%)与癫痫类型和发病年龄显著相关(P<0.05)。

此项单中心研究结果强调了儿童发病的TSC表型变异性以及神经病学和神经精神病学的高发病率。早发难治性癫痫与认知发育受损相关。患有TSC的所有年龄的儿童都需要多学科的长期护理和个体早期干预计划。

参考文献：

Mammadova D,Vecko J,Hofmann M et al. A single-center observational study on long-term neurodevelopmental outcomes in children with tuberous sclerosis complex.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 349.