Blood Adv：Nivolumab联合剂量调整EPOCH一线治疗外周T细胞淋巴瘤：一项I期研究

除间变性大细胞淋巴瘤外，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）接受蒽环类药物化疗的5年无进展生存期（PFS）约为25%。DA-EPOCH方案是一种基于蒽环类药物的方案。在接受过治疗的PTCL中，抗PD 1单克隆抗体进行检查点阻断（CPB）产生的总缓解率（ORR）约为30%。细胞毒性化疗与CPB联合使用时具有增效作用; 然而，CPB在未经治疗的PTCL患者中的免疫增强作用可能导致过度毒性或超进展。

为了评估一线CPB联合化疗在PTCL中的安全性和初步疗效，进行了纳武利尤单抗（Nivo）与DA-EPOCH联合的研究。该研究是一项固定剂量Nivo联合标准DA-EPOCH治疗PTCL的多中心、单臂、I期试验。

研究方法

研究共纳入18例患者，计划的治疗持续时间为6个周期的化疗（6个周期Nivo+DAEPOCH或当患者在入组前接受了一个周期的蒽环类化疗，则进行5个周期的Nivo+DA-EPOCH）。

第一天给药Nivolumab（360 mg），随后给予DA-EPOCH，21天为一个周期。

根据CALGB 50303，调整DA-EPOCH的剂量，但不给予利妥昔单抗。

患者以剂量水平1（即，600 mg/m2环磷酰胺）开始第一个治疗的周期。

研究结果

18例患者中有9例（50%）在入组前接受了紧急减瘤或症状控制治疗，包括一个周期的蒽环类联合化疗（N=6，33%）、类固醇（N=2，11%）和口服甲氨蝶呤（N=1，6%，SPTCL）。所有周期的中位DA-EPOCH剂量水平为1（范围：-6至+3）。所有剂量水平降低均是由于4级血小板减少，而非中性粒细胞减少造成。总共77个周期中有8个周期（10%）延迟>3天。延迟原因为疑似肺炎（N=1）、感染（N=4）、3级神经病变（N=1）、3级腹痛（N=1）和中性粒细胞减少性发热（N=1）。18例患者中有16例（88.8%）完成了所有计划周期；2例患者在第4周期后因应答不足而停止治疗。2例患者接受ASCT。

所有18例患者均发生了1-2级EPOCH非血液学不良反应，10例（56%）发生了3-4级EPOCH非血液学不良反应。最常见的2-4级非血液学不良反应为发热性中性粒细胞减少症、神经病变和胃肠道事件。78%（N=14）的患者发生各级别的免疫相关不良反应（irAE），39%（N=7）的患者发生≥ 3级irAE。44%（N=8）的患者发生了导致Nivo暂停或停药的严重irAE，所有事件均发生在第4周期之前（8起事件中的6起发生在第3周期之前）。事件包括皮疹/Stevens-Johnson综合征（N=1）、肺炎（N=2）、结肠炎（N =1）、脑炎（N =1）、免疫介导的血小板减少症（N=1）、溶血性贫血（N=1）和发热（N=1）。在后续周期中观察到其他irAE（非剂量限制性），包括转氨酶升高、瘙痒、甲状腺炎和白癜风。

在方案规定的Nivo剂量暂停或停药的8例患者中，2例在单次剂量/周期暂停后重新开始Nivo治疗，另外6例在剩余周期停用Nivo。比较第一个化疗周期为Nivo+DA-EPOCH（N=12）的患者与入组试验前接受过1个基于蒽环类药物化疗周期的患者（N=6）的irAE频率，发现所有导致Nivo剂量暂停或停药的重度irAE均发生在第一个周期为Nivo+ DA-EPOCH的12例患者中，6例接受过1个周期治疗的患者中未发生该情况。

图1示EOT应答和相应生存

研究结论

本研究的主要目的是评估联合CPB联合化疗作为PTCL一线治疗的可行性，并确定irAE的发生频率和严重程度。

总体而言，78%的患者发生了irAE，与在复发性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中进行的关键I期CPB研究中观察到的结果相似。然而，该观察到更频繁的早期和重度剂量限制性irAE，88%的重度irAE发生在1剂或2剂Nivo后，与cHL的I期研究相比，其中只有9%的患者由于毒性而停用CPB，并且所有患者均接受> 5剂治疗；入组前接受一个周期蒽环类化疗的患者未发生任何剂量限制性irAE。

总之，当在Nivo之前给予基于蒽环类的化疗时，Nivo+DA-EPOCH具有令人鼓舞的疗效和安全性，未发生超进展事件。PTCL一线化疗免疫治疗需要采用序贯方法进一步探索。

参考文献

[1] Haverkos BM, Zain J, Kamdar M, Neuwelt A, Davila E, Bradeen X, Major A, Bair SM, Jasem J, Smith C, Abbott D, Porcu P. Front-line Chemo-immunotherapy with Nivolumab and Dose-Adjusted EPOCH in Peripheral T-cell Lymphoma: A Phase I Trial. Blood Adv. 2023 Dec 27:bloodadvances.2023011526. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011526. Epub ahead of print. PMID: 38150586.