4种不同内膜准备方案对冻胚助孕结局的影响！

冻融胚胎移植(FET)技术因其具有提高累积妊娠率、减少过高雌激素水平对子宫内膜容受性的影响及减少中重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生、降低医疗消耗、操作简单且能在较短时间内完成等优点，逐渐成为人类辅助生殖技术（ART）的重要组成部分。

除了胚胎自身质量外，内膜与胚胎之间的同步性、子宫内膜容受性及合适的内膜准备方案，都是FET成功与否的关键因素，但是目前尚无关于FET子宫内膜选择方案的共识。目前临床上已经有多种内膜准备方案被广泛应用于FET助孕，一般分为自然周期、促排卵周期、激素替代周期、降调节联合激素替代周期。

本研究拟通过对以上4种内膜准备方案应用于FET周期妊娠结局的比较，探讨不同内膜准备方案的选择对FET患者妊娠结局的影响，以期为临床工作提供更多参考。

研究回顾性分析2014年12月至2022年12月于郑州大学第二附属医院生殖医院行FET助孕治疗患者的临床资料，共3 556个周期。根据内膜准备方案不同将纳入患者分为4组：自然周期组（A组，467个周期）、促排卵周期组（B组，230个周期）、激素替代周期组（C组，2 112个周期）、降调节联合激素替代周期组（D组，747个周期）。比较各组患者的一般资料及妊娠结局。

结 果

一、不同内膜准备方案组患者一般资料比较

本研究共纳入3 556个FET周期，患者年龄21~40岁，平均（32.00±4.12）岁；不孕年限1.0~13.0年，平均（4.19±2.65）年；BMI 18.0~30.0 kg/m2，平均（23.17±2.81）kg/m2；移植胚胎数1~3个，平均（1.89±0.51）个；移植日内膜厚度6.0~16.0 mm，平均（9.67±1.76）mm；复苏胚胎数1~4个，平均（1.90±0.51）个。4组患者的年龄、不孕年限、BMI、复苏移植胚胎数、移植日内膜厚度、复苏胚胎数、胚胎复苏率、移植优质胚胎率、移植胚胎类型比例均无显著性差异（P＞0.05）(表1)。

（表1）

二、不同内膜准备方案组患者妊娠结局比较

4组患者FET后的妊娠结局比较，胚胎着床率D组显著高于其它3组，且C组和A组显著高于B组（P均＜0.05）；足月产率C组显著高于其它3组，且D组和A组显著高于B组(P均＜0.05)。4组间其余妊娠结局相关指标均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

（表2）

讨 论

胚胎的玻璃化冷冻保存技术随着辅助生殖技术的发展而日趋成熟，冷冻胚胎的质量和发育潜能逐渐与新鲜胚胎相接近，FET在临床中广泛应用，逐渐成为辅助生殖助孕常用技术。其助孕结局与多种因素有关，其中子宫内膜准备方案是改善妊娠结局的关键。选择合适的内膜准备方案可以改善子宫内膜容受性，协调胚胎与子宫内膜发育的同步性，从而提高胚胎着床率，改善FET患者妊娠结局。

在临床工作中，目前内膜准备方案的选择主要是根据患者自身特点，各种方案的优缺点不同。自然周期方案可以避免外源性激素的应用，同时子宫内膜的变化最接近生理状态，主要适用于月经周期规律、排卵正常的患者，自然排卵后有黄体形成故后期黄体支持用药较少、费用低，但是周期取消风险较高。

促排卵周期方案适用于某些无排卵，或不适合应用大剂量外源性雌激素，或者采取激素替代周期后内膜厚度仍然无法达到要求的患者，使用小剂量促排卵药物使得卵泡生长，分泌内源性的雌激素促进内膜生长，并给予药物诱发排卵，排卵后有黄体形成和雌孕激素分泌。

激素替代周期多用于有排卵障碍、卵巢功能减退、子宫内膜较薄的患者，主要特点是可以通过外源性雌激素应用控制子宫内膜发育速度，用药方案灵活、用药方便且周期取消率低，但是无法保证垂体被完全抑制，周期后期可能出现早发LH峰及孕酮升高，使得子宫内膜容受性下降。

降调节联合激素替代周期更适用于子宫腺肌症或子宫内膜异位症合并不孕的患者以及反复种植失败的患者，缺点是治疗周期稍长。

本研究纳入了自然周期组（A组）、促排卵周期组（B组）、激素替代周期组（C组）、降调节联合激素替代周期组（D组）4种内膜准备方案共3 556个周期。统计结果显示4组患者一般资料并无显著性差异（P＞0.05）。

4组患者的妊娠结局比较，胚胎着床率D组显著高于其它3组，且C组和A组显著高于B组(P均＜0.05)，提示降调节联合激素替代周期方案可以有效提高FET患者的胚胎着床率，其原因可能是对垂体进行降调节后，外源性激素对子宫内膜的调控更容易，对后续使用雌孕激素准备子宫内膜创造了更有利的条件。

GnRH-a不仅能对垂体进行降调节，抑制内源性促性腺激素的释放，同时可以阻止内源性LH峰及P水平的提前升高，从而提高内膜容受性；而且能使盆腔微环境炎性因子水平降低，有利于胚胎种植。

本研究结果与之前一些研究结论相似，如周卫琴等的研究指出，GnRH-a可以通过促进子宫内膜胞饮突发育成熟而提高子宫内膜容受性；Ren等的研究证实GnRH-a能与子宫内膜GnRH受体结合，通过抑制胚胎毒性自身抗体的产生以及增加子宫内膜细胞黏附分子表达，提高子宫内膜容受性；Hebisha等研究发现，应用GnRH-a进行预处理后，FET的着床率和妊娠率明显升高。

此外，本研究中4组患者的足月产率比较，C组显著高于其它3组，且D组和A组显著高于B组(P均＜0.05)。虽然4组患者的活产率比较差异无统计学意义，但是C组和D组活产率有高于A组和B组的趋势。提示虽然行自然周期方案准备内膜后胚胎着床率显著低于降调节联合激素替代周期方案，且有低于激素替代周期方案的趋势，但是3组间活产率的差异并无统计学意义；同时，自然周期方案的足月产率虽然显著低于激素替代周期方案，但是却有高于降调节联合激素替代周期方案的趋势。

行促排卵周期准备内膜的患者中，虽然活产率与其他3组并无显著性差异，但是有低于C组和D组的趋势，且胚胎着床率和足月产率显著低于其它3组，提示自然周期、激素替代周期、降调节联合激素替代周期方案准备内膜后行FET的妊娠结局尚可，促排卵周期方案妊娠结局稍欠佳，这是否与促排卵周期存在黄体功能低下有关，尚需进一步研究证实。

谭丽等的研究显示诱发排卵组子宫内膜组织中白血病抑制因子（LIF）、白细胞介素-1β（IL-1β）及整合素αVβ3的相对表达量均显著低于自然周期组和激素替代周期组，提示诱发排卵方案对子宫内膜容受性影响较大。

目前关于FET周期最佳的子宫内膜准备方案仍存在争议。虽然已经有诸多相关论文发表，但是大多数文献为回顾性研究，缺乏较大样本的随机对照研究，已发表的研究结果并不一致。且多数研究侧重于探讨采取不同内膜准备方案对不同类型人群行FET助孕的妊娠结局，包括多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢储备功能低下（DOR）及薄型子宫内膜患者等。一些研究认为，对于PCOS、DOR及薄型子宫内膜患者，采取降调节联合激素替代周期方案准备内膜或可改善FET妊娠结局。

但也有一部分研究并没有针对特定类型人群，如焦雨帆等回顾性分析了605个FET周期，研究结果显示自然周期组的足月产率较激素替代周期组显著升高，但两组的临床妊娠率及活产率无显著性差异；Zheng等关于FET周期的回顾性分析提示，自然周期组的临床妊娠率较激素替代周期组显著降低，但两组的活产率无显著性差异。不同研究得出的结论并不一致，可能与所选择样本人群的不孕类型不同、每个中心对不同方案的使用习惯及经验不同等有关；另外自然周期的内膜种植窗可能相对较窄，所以对复苏时间点的要求更高。

本研究作为回顾性分析，存在一定的局限性，首先入组依据主要是临床经验及患者的个人选择，可能存在一定的选择偏倚；其次，各组样本量差距较大，可能造成各观察指标的差异。关于FET周期子宫内膜准备方案的选择目前尚缺乏大样本的随机对照研究，后续仍需要大样本量、多中心的前瞻性随机对照研究进行深入探讨和验证。

综上所述，本研究结果显示，采用降调节联合激素替代周期方案准备内膜可以显著提高FET患者的胚胎着床率，采用激素替代周期方案准备内膜可以显著提高FET患者的足月产率。相较于这两种内膜准备方案，自然周期方案的妊娠结局尚可，但促排卵周期方案的妊娠结局欠佳。因此，对于行FET助孕的患者，需要根据其自身特点选择合适的内膜准备方案，对于月经周期规律、有自主卵泡发育的患者，可优先选择自然周期方案；对于存在排卵障碍、卵巢功能减退、子宫内膜状态不佳等因素的患者，可根据患者具体情况考虑选择激素替代周期方案或者降调节联合激素替代周期方案。

文章来源：彭默然，梁雪琪，谭丽.不同内膜准备方案对FET助孕结局的影响.[J].生殖医学杂志，2023,32(12):1826-1831.