征服疟疾面临新挑战

为测试杀虫剂药效，蚊子被暴露在经过处理的蚊帐条中。图片来源：JOHN CAIRNS

当Janet Hemingway在1977年开启在蚊子研究领域的事业时，每10秒钟便有1名儿童死于疟疾。然而，这种疾病以及携带它的蚊子在全球卫生问题优先级列表上的排名并不靠前。

如今，这一状况已被改变。久负盛名的英国利物浦热带医学院（目前由Hemingway任院长）以及其他地方的科学家对至少23种蚊子的基因组进行了测序，以寻找可能帮助他们征服疟疾的线索。与此同时，疟疾一跃成为全球卫生领域的首要议程。多亏了一系列资助，死亡人数已经减半，并且此后又减少了一半。

不过，有一件事情从未改变。和1977年一样，全世界仍依赖于同一类杀虫剂：除虫菊酯。部分由于这一忽视，这些化合物可能正在接近使用寿命的末期，因为蚊子以惊人的速度发展出对它们的抵抗力，而即将推出且能替代它们的化合物目前几乎没有。“如果我们不能迅速地对此做点什么，将马上面临一场公共卫生灾难。”Hemingway表示。

除虫菊酯发挥巨大作用

过去10年间，除虫菊酯在全球对抗疟疾方面发挥了巨大作用。它们是用于喷洒在室内墙壁上（所谓的室内滞留喷洒，英文简称IRS）的主要化合物，以杀死传播疟疾的按蚊，并且是唯一可被用在蚊帐上的杀虫剂。全球在对抗疟疾方面取得的大部分成功来自这两项干预措施。在去年发表于《自然》杂志的一篇论文中，由牛津大学研究人员Simon Hay领导的小组估测，在2000～2015年，约6.33亿疟疾死亡病例得以避免，而68%的病例数下降归功于经杀虫剂处理过的蚊帐，10%归功于IRS。除虫菊酯还在对抗传播黄热病、登革热和寨卡病毒的主要蚊子——埃及伊蚊方面起到了一定作用，尽管蚊帐在对抗埃及伊蚊上没那么有效，因为埃及伊蚊主要在户外和白天叮咬人群。

除虫菊酯拥有一些明显的优势：它们能高效地杀死蚊子、很快起作用，并且尽管有毒，但和其他替代化合物相比，对人类更加安全。不过，南非金山大学威茨疟疾研究所所长Maureen Coetzee表示，当经杀虫剂处理后的蚊帐在本世纪初得到大规模推广（10亿多顶蚊帐被分发出去）时，对杀虫剂抗性给予的考虑很少。

不过，科学家不应为此感到震惊。自上世纪40年代起，一种较早使用的杀虫剂——滴滴涕在减少疟疾病例方面起到了主导作用。但在很多地方，抗药性抵消了部分成果。例如，在斯里兰卡，借助于滴滴涕，疟疾几乎被消灭。但到了上世纪60年代末，当抗药性普遍存在时，该国疟疾病例飙升至每年50多万个。那时，Rachel Carson在《寂静的春天》一书中强调了滴滴涕的毒性效应，同时很多国家禁止使用该杀虫剂。

控制蚊子的工具类型多样化

很多科学家将希望寄托在不太可能遇到抗药性问题或证实有毒性的病媒控制新方法上，比如通过基因改造使蚊子在幼虫时便死去，设置引诱蚊子并将其杀死的陷阱，或者培养具有杀虫作用的细菌或真菌。“我们需要将用于控制蚊子的工具类型多样化，而不是把注意力完全放在化学控制上。”荷兰瓦赫宁根大学医学昆虫学家Willem Takken表示。不过，Hemingway和其他科学家提醒说，即便这些新工具证明了自己的实力，想要最好地发挥作用仍需要很多年。Hemingway认为，首要任务是保护和改善人们知道已经起作用的工具。对她来说，这意味着改良杀虫剂。

这便是为何Hemingway在2005年创建了旨在开发全新类型杀虫剂并在5～8年内让它们上市的公共/私人合作机构——创新性病媒控制同盟（IVCC）。自IVCC创建以来，比尔与美琳达•盖茨基金投入了2亿多美元，美国国际开发署、惠康信托基金和其他机构则分别贡献了数百万美元。与此同时，IVCC正在努力帮助科学家寻找更加聪明的办法，以利用现有杀虫剂，或者通过某些防止耐药性产生的方式将它们和其他干预措施结合起来。

对于IRS来说，一种选择是转向其他可用的杀虫剂类型：有机氯化合物、氨基甲酸盐和有机磷酸酯。在对除虫菊酯产生抗性的蚊子于1999年和2000年引发了疟疾疫情后，南非开始重新使用有机氯化合物——滴滴涕。不过，很多其他国家避开了这种杀虫剂，而这不只是出于环境原因。由于滴滴涕和除虫菊酯通过非常相似的机制发挥作用，因此一些对除虫菊酯产生抗性的蚊子同样对滴滴涕有抵抗力。

一些国家从使用除虫菊酯转向一种被称为虫螨磷的有机磷酸酯杀虫剂。不过，Hemingway介绍说，有机磷酸酯杀虫剂的价格要贵4倍。“被喷洒上这种杀虫剂的房屋变少，因为可用的经费并未增加4倍。”而且，随着很多国家转向利用同一种化合物，对它的抗性也将同时出现。

寻求组合工具

2011～2016年，Ranson领导了一个由欧盟资助、名为AvecNet的项目，以评估对抗蚊子的新武器并选取其中一种进行临床试验。研究人员最终选择了将除虫菊酯和一种被称为吡丙醚的化合物结合起来的办法。吡丙醚可预防蚊子产生受精卵。2014年，该团队开始在布基纳法索的40个村庄测试上述办法。试验结果应当会在最近几周内知晓。“它承载了太多东西。”Ranson表示，“如果这种方法未表现出任何改善的迹象，那么我怀疑是否要对其开展进一步的临床试验。”

另一种组合工具已经上市，但并未被广泛使用，因为它的功效仍受到质疑。该工具将除虫菊酯和一种名为增效醚（PBO）的化学物质结合起来。PBO能阻碍帮助有抵抗力的蚊子分解除虫菊酯的酶。小规模研究表明，这种组合工具的确有效，但目前并未开展任何大型临床试验。

为发现用于室内喷洒和蚊帐的新化合物，IVCC同包括巴斯夫、先正达、住友商事在内的若干大型化学公司合作，以在其分子库中筛选400多万种化合物。IVCC负责人Nick Hamon介绍说，接下来的几个月里，其将选择3种化合物进行大规模毒理学试验。用在蚊帐上的任何候选化合物将不得不通过其他苛刻的测试：除了保证安全，它们还得在至少20次清洗中存留下来并且连续3年表现良好。“我们非常幸运地能在上世纪七八十年代持续使用除虫菊酯。”Hamon说。

运气或许不会像很多人担心的那样，很快地用完。虽然蚊子可能在一个剂量的杀虫剂中幸存下来，但化学物质会通过某些方式令蚊子变得衰弱。同时，产生抗性所需的基因或许通过缩短蚊子的寿命，使其自身受到损伤。宾夕法尼亚大学帕克分校昆虫学家Matthew Thomas介绍说，如果蚊子的生存时间少于14天，疟原虫便不会有足够的时间生长到能感染人类的阶段。“一些证据表明，此类事情的确会发生。”