病理干货 | 膀胱癌患者为什么要做FISH检测？

01 什么是膀胱癌？

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位（9.5/10 万），女性为10位以后（2.410/10万）；死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为（3.2/10万），女性为（0.9/10万）^【1】。膀胱癌可发生于任何年龄，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》^【2】中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。膀胱癌通常会表现出一些尿液中的异常，包括血尿、排尿习惯改变等，肿瘤侵袭或转移可引起相关症状。通常情况下，膀胱癌的首发症状为尿中带血。尿中带血可能为粉红色或深红色的尿液，或是肉眼下尿的颜色正常，但尿常规检测显示红细胞增多。发生了血尿的早期膀胱癌，通常没有尿痛等其他不适。另外排尿习惯也可能发生改变，包括尿频、尿急、尿痛，以及排尿不畅、夜尿增多等。如晚期患者癌细胞转移可能导致无法小便、单侧腰痛、食欲不佳、体重明显减轻、疲乏、骨痛等症状。

02 什么是膀胱癌FISH检测

荧光原位杂交技术（Fluorescence In Situ Hybridization，FISH）是一种利用标记DNA探针特异性结合目标染色体的技术，可以检测细胞内染色体结构异常和染色体数目改变，可应用于膀胱癌等多种肿瘤的诊断。膀胱癌FISH检测通过荧光原位杂交技术，来寻找膀胱肿瘤细胞相应的染色体异常，通过这种检测可以发现膀胱的肿瘤细胞，特别是早期没有任何症状的膀胱癌。大量的研究表明，3、7、17号染色体及9p21区带的畸变是膀胱癌的主要标志^【3】，是膀胱癌早期最常见的改变之一，膀胱癌病人约85%尿脱落细胞检查可呈阳性。

P16基因FISH检测图

 3号染色体 FISH检测图

3号染色体基因激活或丢失与膀胱癌的发生有关,这种改变被认为是膀胱癌较常见的遗传物质改变。3号染色体异常的形式包括杂合性缺失、非整倍变异（多倍体或染色体数目减少）等，3号染色体上癌基因的激活扩增是促进膀胱癌发生、发展的主要原因。国外一些研究发现，膀胱癌患者定位于3号染色体的RAF1基因过表达且其与肿瘤病理分级相关^【4】。

膀胱癌中7号染色体多倍体发生率为 13.0%~76.2%^【5】。Gallucci等^【6】的研究结果显示,7号染色体是最常发生异常的染色体(59.9%)。7号染色体上cerbB-1基因的扩增蛋白产物可模拟ECFR进行工作，即使在没有外源性刺激时，也能不断地使胞内靶蛋白发生酪氨酸激酶反应,导致细胞过度增殖，促进肿瘤发生。

9号染色体部分或全部的缺失常见于膀胱癌。研究表明^【7】，在不同病理分级及不同分期9号染色体的变异差异无统计学意义。因此，推测9号染色体的缺失与膀胱癌的早期发生密切相关，应是膀胱癌发生的早期事件。

17号染色体改变在膀胱癌中也很多见,研究发现,17号染色体的杂合性缺失在复发膀胱癌中比其数目异常增多更为常见。研究发现^【8】：7号和(或)17号染色体的异常增多在复发>2次的膀胱癌组织中FISH阳性率比较高,复发>2次FISH阳性者都在复发后发展为浸润性膀胱癌。可以初步判断7、17号染色体异常增多不仅与浅表性膀胱癌复发有关,且在一定程度上反映了膀胱癌复发后易进展的倾向。

02 膀胱癌FISH检查有哪些优点？

膀胱癌FISH检查只需使用患者的尿液或膀胱冲洗液进行检测，24小时以内就可以得到结果，是一项快速、无痛苦的检查方法。膀胱癌FISH检测特异性高，研究表明：对于可疑膀胱癌患者，如果FISH结果阴性，虽然患者有血尿等症状，排除患膀胱癌的可能性达83.2%;如果FISH结果阳性，则患者患有膀胱癌的可能性达94.5%。由于FLSH技术是基因检测，可以比形态学检测更早发现细胞的异常，降低漏诊率，发现早期病人。

04 哪些患者适合做膀胱癌FISH检测？

1 血尿患者膀胱癌的初步诊断：

FISH阴性：排除膀胱癌；

FISH阳性：建议进一步检测确诊，及早干预治疗。

2 膀胱癌患者治疗后的复发监测：

FISH阴性：排除复发；

FISH阳性：提示复发风险，及早干预治疗。

3 细胞学诊断为不典型细胞异常患者：

FISH阴性：排除膀胱癌，避免过度治疗；

FISH阳性：需进一步检查确诊，及早干预治疗。

05 患者尿液样本收集注意事项有哪些？

06 结  论

膀胱癌荧光原位杂交FISH检测用于膀胱癌的患者检测具有非创伤性、高特异性、高敏感性的特点。FISH技术能明显改善膀胱癌的诊断，帮助病理医师明确诊断，对于早期膀胱癌的筛查有重要意义，对于监测膀胱癌的复发也有一定作用。

参考文献

1. 膀胱癌诊疗指南 （2022 年版）

2. 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学，2006年人民卫生出版社出版

3. Halling KC,Kipp BR,Bladder cancer detection using FISH (Uro Vysion Assay)[J]. Adv Anat Pathol,2008,15(5):279-286.

4. Mhawech-Fauceglia P,Fischer G, Beck A, et al. Rafl, Aurora-A/STK15 and E-cadherin biomarkers expression patient with pTa/pT1 urothelial bladder carcinoma; a retrospective TMA study of 246 patient with long-term follow-up[J].Eur J Surg Oncol,2006,32(4):439-444.

5. Sarosdy MF, Schellhammer P, Bokinsky G, et al. Clinical evaluation of a multi-target fluorescent in situ hybridization assay for detection of bladder cancer [J]. J Urol,2002,168(5):1950-1954.

6. Gallucci M, Guadagni F, Marzano R, et al. Status of thep53, pl6, RBI, and HER-2 genes and chromosomes 3, 7,9, and 17 in advanced bladder cancer: correlation with adjacent mucosa and pathological parameters [J]. J Clin Pathol, 2005,58(4):367-371.

7. 李莉,丁奕星,徐苓,等.染色体3,7,17号和9p21位点在膀胱尿路上皮癌中的畸变情况及其临床意义[J].[2024-03-12].

8. 林建中,刘军,李建勇,等.7号和17号染色体数目异常增多预测浅表性膀胱癌复发的研究[J].现代泌尿外科杂志, 2008.DOI:CNKI:SUN:MNWK.0.2008-03-012.