Genes & Diseases：耿庆山/刘惊今教授团队揭示运动改善心力衰竭的潜在机制

心力衰竭（HF）为各种心脏疾病的终末期阶段，死亡率高于肿瘤及其他疾病。全球人口老龄化和普遍久坐不动的生活方式的大背景下，HF成为了严重的健康负担，是重大的公共卫生问题。运动康复一直被推荐用于心力衰竭患者。值得注意的是，高强度间歇训练（HIIT），与标准的中等强度连续有氧训练（MICT）相比，在缓解射血分数保留型HF的症状和改善心脏健康方面更有效。然而，这种改善的潜在机制仍然是未知的。

近日，来自深圳市人民医院的耿庆山教授及刘惊今教授等人，在本刊发表题为“Elevated meteorin-like protein from high-intensity interval training improves heart function via AMPK/HDAC4 pathway”的文章，从人群研究、动物模型和细胞水平研究Metrnl改善心衰的效果及分子机制。从骨骼肌分泌到改善心衰多器官互作的新角度研究潜在机制，为临床心衰防治提供新治疗策略，为运动康复治疗心衰提供新依据。

一、HIIT可能通过升高血清Metrnl水平改善HF心脏功能

耿庆山教授团队研究了MICT组和HIIT组HF患者在12周的运动期后，与MICT相比，HIIT组的NT-proBNP下降水平以及左心室射血分数（LVEF）增加程度显著高于MICT，HIIT组外周血中的Metrnl显著增加。Metrnl的增加与LVEF呈正相关，与NT-proBNP负相关。团队在HF小鼠模型得到了类似的结果。增加的Metrnl能够减少HF后心肌纤维化（图1）。所有证据支持HIIT刺激骨骼肌合成和分泌Metrnl进入循环，并作用于心脏，减少心肌纤维化，改善心脏功能。

图1 Metrnl水平的升高改善HF小鼠的心脏功能（原文中Figure 3）。

二、HIIT训练改变HF小鼠的蛋白质表达谱

团队对HIIT训练后的HF小鼠以及对照HF小鼠的心肌细胞进行了NANO-LC-MS/MS蛋白质组测序，结果表明， HIIT运动改变了HF小鼠心肌细胞的蛋白质表达谱，增加了能量代谢相关通路蛋白质的表达，特别是葡萄糖和脂质代谢通路蛋白质的表达（图2）。

图2 HIIT改变HF小鼠心肌细胞的蛋白表达谱（原文中Figure 4）。

三、Metrnl增加细胞质中p-HDAC4表达

作者团队通过葡萄糖摄取实验发现Metrnl参与葡萄糖代谢过程。Western blot实验结果表明Metrnl可能通过AMPK-GLUT4途径，减轻HF对有氧心脏代谢的有害影响，从而减少对厌氧过程的需求。

团队进一步研究了Metrnl对GLUT4表达的影响，发现Metrnl以时间依赖性的方式增加HF小鼠心肌细胞中GLUT4的表达（图3A、B）和HDAC4的磷酸化（p-HDAC4） （图3C、D）。Metrnl处理后，p-HDAC4在HF心肌细胞细胞质中的定位增加 （图3I）。ChIP实验结果表明，Metrnl干预了HF心肌细胞内HDAC4与GLUT4启动子结合，从而增加GLUT4水平（图3K）。这些数据表明，增加的Metrnl可能通过AMPK途径，使p-HDAC4驻留在细胞质中从而上调GLUT4的表达，继而增加葡萄糖代谢。

图3 Metrnl导致p-HDAC4水平升高且更多地定位于细胞质内（原文中Figure 6）。

四、Metrnl通过增加线粒体复合物I–V表达和有氧呼吸改善线粒体功能

团队通过活性氧（ROS）水平、线粒体膜电位、心肌细胞透射显微镜（TEM）以及参与氧化磷酸化的线粒体复合物I–V的表达水平的检测，研究了HF小鼠心肌细胞中Metrnl对线粒体功能的影响。结果表明，Metrnl能够通过增加复合物I–V蛋白表达和酶活性，促进有氧糖代谢，从而减轻HF心肌细胞的线粒体损伤和功能障碍（图4）。

图4 Metrnl逆转HF后线粒体结构损伤、功能以及线粒体复合物I–V蛋白表达和活性（原文中Figure 7）。

结论：

HIIT、Metrnl和心力衰竭后心肌功能改善之间关联的一个可能机制是，运动激活心肌细胞中的AMPK后，骨骼肌产生的Metrnl增加，从而导致HDAC4磷酸化增加。这反过来又通过与伴侣蛋白14-3-3结合导致HDAC4的胞质隔离和失活。特别是，HDAC4失活消除了其对GLUT4的抑制。随着线粒体复合物I–V表达的增加，有氧葡萄糖呼吸得到改善，线粒体功能障碍得到缓解 （图5）。因此，HIIT增加了骨骼肌Metrnl的生成，改善HF心肌能量代谢，继而改善心衰后的心脏功能。

图5 假说图

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223003835

引用这篇文章：

Wang Y, Yuan J, Liu HD, et al. Elevated meteorin-like protein from high-intensity interval training improves heart function via AMPK/HDAC4 pathway. Genes Dis. In press.