【衡道丨文献】乳腺癌术中切缘评估相关问题

乳腺癌外科治疗中，切除标本的切缘状态是下一步治疗方案的重要参考指标。不同诊断情况下切缘该如何评估、需要注意哪些细节、如何与影像学结果相结合等，都是病理医师日常工作中要考虑的问题。

有鉴于此，美国克利夫兰医学中心专家Kopicky等人在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，详尽介绍了乳腺癌切缘距离的相关建议和指南、并介绍了外科医师达到切缘阴性的相关方法、病理医师该如何准确解读切缘状态等相关问题。

为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，武汉市黄陂区中医医院病理科王强医师将该文要点编译介绍给大家。

 浸润性乳腺癌中的切缘

2014年，美国肿瘤外科学会和美国放射肿瘤学会发布了I、II期浸润性乳腺癌切缘宽度共识性指南。该指南提出，对于伴或不伴导管原位癌的乳腺浸润性导管癌及浸润性小叶癌来说，充分的切缘是指“墨染处无肿瘤”。该指南强调，更宽的切缘距离并不会显著降低乳腺内肿瘤复发的几率。此外，更宽的切缘也不会改善预后，即使是在预后不良的亚型或年轻患者也是如此。此外，对于新辅助化疗后做保乳手术的患者来说，切缘距离的建议也是“墨染处无肿瘤”。这一共识指南的实施，再手术的总体几率显著降低，局部复发率并无增加。

该共识指南中的阳性切缘包括了在默认的手术标本表面有浸润性癌细胞或导管原位癌细胞，这种情况下局部复发几率的增加超过2倍。该风险并不会因辅助系统治疗或术腔强化放疗而降低。因此术中应尽量达到切缘阴性的目标，如果切缘阳性则可能的话应再次手术达到切缘阴性。如果已切除胸肌筋膜、或已切除相应皮肤，则后方切缘阳性或前方切缘阳性者无需进一步手术切除。

切缘上有经典型小叶原位癌，并不视为切缘阳性，也无需为此而再次手术。与此类似，手术切缘有非典型，也不视为切缘阳性。

 导管原位癌中的切缘

导管原位癌切缘宽度的共识性指南是2016年由美国外科肿瘤学会、美国放射肿瘤学会、美国临床肿瘤学会发布的。该指南强调，对于导管原位癌患者建议切缘不小于2mm。对于伴微浸润的导管原位癌（浸润距离≤1mm）来说，切缘距离应采纳与单纯性导管原位癌相同的2mm建议。墨染切缘上存在导管原位癌细胞的切缘阳性与乳腺内肿瘤复发几率升高有关，且与是否采用全乳辅助放疗无关。

图1. 涂黑色墨汁标记的切缘，可见导管原位癌成分与切缘距离不足1mm。

对于切缘距离较近（<2mm）但墨染处并无肿瘤的病例来说，如果技术上可行，则再次手术至切缘超过2mm。不过，也要考虑患者具体情况和临床情况。的确有部分研究提出，导管原位癌的切缘距离较近、但为阴性的情况下并不总是增加局部复发几率，尤其是预期要做辅助放疗的保乳手术患者。对于这种病例是否进行再次手术切除，要进行多学科讨论，具体关注近切缘处导管原位癌的范围（是局灶、还是广泛）、以及患者的相关因素。

 某些特殊情况下的切缘

多形性小叶原位癌

多形性小叶原位癌的临床意义还未完全明确，仍是一个有争议的领域。鉴于20%的病例手术标本中会级别上调为浸润性癌，因此对于诊断为多形性小叶原位癌的病例常规建议手术切除。目前关于多形性小叶原位癌切缘宽度以及辅助治疗方面，还没有明确的共识性指南。有研究提出，多形性小叶原位癌的局部复发几率与导管原位癌者类似，因此也要按照切缘距离超过2mm为阴性的标准。

乳腺切除标本的切缘

不适合保乳手术的患者可能会建议进行乳腺切除手术，具体如病变为多灶性、病变范围大、肿物切除后切缘持续阳性、炎性乳癌、患者自己决定。乳腺切除标本中，病理仔细评估切缘是乳腺癌治疗的重要部分。

浸润性乳腺癌乳腺切除术后切缘阳性，与局部复发几率升高有关；如果技术上无法达到切缘阴性，强烈建议术后进行放疗。浸润性癌的乳腺切除标本切缘阳性（真皮或皮肤处的前侧切缘、肌肉或胸壁的后侧切缘）与局部复发几率高有关，这种情况下，建议辅助放疗以降低局部复发几率。乳腺切除标本中，切缘较近处（<2mm）或切缘上有导管原位癌，可能不会明显增加局部复发几率，且并没有充分证据表明对于这类病例需建议乳腺切除术后进行放疗。

保留乳头乳晕的乳腺切除术需特别关注乳晕下和乳头处切缘的情况。乳腺切除术中保留乳头乳晕的情况下，乳晕下切缘和乳头导管要单独进行切缘评估。如果乳晕下或乳头导管切缘阳性，其治疗方案可包括：乳头-乳晕复合体全部切除，乳头全层切除并保留乳晕，剩余乳腺进行放疗，对乳头-乳晕下方的切缘进一步刮除，或观察。

 切缘病理评估的相关问题

文献中关于术中病理评估乳腺标本切缘的所需时间及成功率结果不一。不管具体采用什么方法，总体有10%的病例会因最终病理评估切缘为阳性而需再次手术。

大体检查

乳腺肿物切除标本大体检查涉及对定位好的标本进行肉眼观察和触诊；然后按照类似切面包的方式间隔2-3mm将标本连续切开。观察记录肿瘤与所有切缘的关系，并确定最近的切缘。需要注意的是，对标本切缘进行大体评估并不总是可以预测镜下切缘的情况，尤其是导管原位癌时。有研究提出，大体检查进行切缘评估的假阴性率为8.6%，假阳性率为11.6%。

图2. 乳腺肿物切除标本，用两条线做了定位：短线标记上方，长线标记侧方；六个面分别用不同颜色做了标记。

印片

印片是指将乳腺肿物切除的标本朝向玻片并按压的技术方法，具体六个切缘可以分别印片至不同的玻片。然后将玻片固定、进行HE染色或Diff-Quik染色。这一做法的理论基础是细胞表面特征，即只有恶性肿瘤细胞可以黏附于玻片、而脂肪细胞不会黏附到玻片上。因此，如果标本的切缘上有肿瘤细胞，则会有阳性结果。

印片大概需要15分钟才能完成。该操作较为简单，且不会破坏最终的切缘，因此可以节省组织供常规切片用。不过，这种技术对于非典型细胞和导管原位癌的切缘敏感性低。此外，需要经验丰富的细胞病理医师对玻片进行解读。

冰冻切片

术中冰冻切片的时候，所需温度是零下20至30摄氏度，以冻结细胞间和细胞内的水；然后在冰冻切片机中切成5-10微米的切片，然后贴片至玻片并固定、染色，后由病理医师显微镜下判读。该过程耗时约20分钟。病理医师可以由此确定切缘是否存在癌细胞、以及癌细胞与切缘的距离。

该技术的难点在于可能会有显著的冰冻假象，这是因为组织处理过程、以及乳腺中有显著脂肪组织所致。有时候会因为冰冻假象而难以确定最终结果。此外，病理医生镜下阅片也是需要耗时的。

再次送检切缘

上述所有方法都可用于评估乳腺肿物切除标本的切缘，以确定墨染处是否存在肿瘤、并测量肿瘤与切缘的距离。术中实时评估切缘的情况下，结果反馈至外科医师，必要时外科医师会再次选择性的单独送检某些切缘。

这种情况下送检的切缘是已经切除肿物后单独送检的标本，具体是从肿物切除后囊腔切下来的厚约2-3mm的组织条，是肿物切除后残留腔隙囊壁上的组织。这类标本有两个表面，一个是面向囊腔的、一个是重新切除的，后者才是真正的切缘。此时要对重新切除处的真正切缘进行涂墨标记。

图3. 肿物切除术后，残腔再次切除并涂墨标记的“新的真正切缘”；六个面单独送检，其中S代表上方（Superior）、I代表下方（Inferior）、M代表内侧（Medial）、L代表外侧（Lateral）、A代表前方（Anterior）、P代表后方（Posterior）。

常规切片病理切缘评估

常规切片镜下评估是切缘评估的金标准。这一过程耗时数日，才能做出最终的判断。如果常规切片中切缘阳性，则可能需要包括再次手术在内的进一步治疗。

常规切缘评估时，常用取材方法有两种，即垂直于涂墨切缘、平行于涂墨切缘。垂直取材的情况下，定位好的乳腺标本六个切面分别涂不同颜色的墨汁，垂直于涂墨表面进行取材，镜下检查可以确定不同切面处肿瘤与切缘的具体距离；不过，这一方法对具体切面来说，一张切片仅代表了一处表面区域。平行取材的情况下，分别涂不同颜色墨汁的六个切面每个平行切取2-3mm厚度的组织，镜下评估的是所取材涉及的整个涂墨表面对应的内侧；这一方法可以让病理医师在更少的时间内、评估更多的表面，不过，无法确定肿瘤成分与切缘的确切距离。

参考文献及书籍：

Kopicky L, Fan B, Valente SA. Intraoperative evaluation of surgical margins in breast cancer. Semin Diagn Pathol. Published online June 26, 2024.

doi:10.1053/j.semdp.2024.06.005