Cell Metab：膳食摄入和谷氨酰胺-丝氨酸代谢控制病理性血管僵硬度

心血管疾病（CVDs）是全球主要死因之一，其中血管重塑和硬化是其主要特征，直接影响了疾病的严重程度。胶原沉积和降解之间失衡已被证实是促进血管硬化的重要因素。近期研究表明，在CVDs中，活化的血管纤维细胞参与了胶原的合成过程。特别是在肺动脉高压（PH）和其亚型——肺动脉高压（PAH）中，激素、炎症以及环境压力（如缺氧/缺血）或机械刺激在疾病的早期阶段激活了外膜纤维细胞。这种激活表现为细胞增殖、收缩蛋白表达增加，以及细胞外基质（ECM）蛋白、趋化因子、细胞因子、生长和血管生成因子的分泌增加，所有这些过程都需要能量。然而，除了糖酵解之外，活化的肺动脉外膜纤维细胞（PAAFs）的代谢需求尚不清楚。因此，研究PAAF激活的代谢通路将有助于深入了解该疾病的分子基础，并为诊断和治疗提供新思路。

在外膜纤维细胞的控制下，有数百种ECM蛋白和纤维性胶原蛋白，它们构成了血管壁结构的支架，并赋予其机械性能。血管细胞微环境的机械性质失衡越来越被认为是异常血管细胞重编程的驱动因素。因此，血管胶原代谢的变化可以直接影响驻留的血管细胞行为，从而影响整体血管张力和壁结构。胶原的氨基酸组成对蛋白质来说是非典型的，其主要基序是甘氨酰-脯氨酸-X和甘氨酰-X-羟脯氨酸，其中X是除甘氨酰、脯氨酸或羟脯氨酸之外的任何氨基酸。因此，约33%的胶原氨基酸是甘氨酸，而脯氨酸和羟脯氨酸占据胶原氨基酸的20%。因此，观察到的活化纤维细胞在PH进展期间大量分泌胶原，必须使这些细胞调整其代谢以满足其能量需求。

血管外膜纤维细胞的动态代谢表明了这些细胞与饮食和营养对血管硬化的重要联系。饮食在心血管健康和疾病中的中心作用已有充分的文献支持。例如，人群水平和湿实验室研究已将肥胖和饮食消费与CVD风险增加联系起来，而低碳水化合物、低脂肪饮食则有助于降低CVD发病率。新出现的证据强调了定时和间歇性饮食摄入对影响CVD中全球代谢健康的重要性。然而，对于在健康和疾病中控制血管硬化和下游心肺血管表型的特定膳食成分，尚未有明确定义。在肺血管疾病中，饮食对PH风险和严重程度的影响在分子水平上尚未深入研究。

本研究通过使用代谢组学发现平台跨越原发性患病血管细胞、PH的体内啮齿动物模型以及PH患者的肺组织，旨在定义病理激活过程中PAAFs的精确代谢需求。通过对减少胶原产生和血管硬化的代谢通路进行定向药物和饮食干预，我们改善了PH动物模型中的血管功能。活化的血管周围纤维细胞通过胶原沉积促进血管硬化，并驱动心血管疾病的发展。我们的研究结果揭示了活化纤维细胞是如何调整其代谢以支持胶原合成的，并且提供了将代谢和饮食干预纳入治疗心肺血管疾病的指导。

参考文献：

Rachedi NS, Tang Y, Tai YY, Zhao J, Chauvet C, Grynblat J, Akoumia KKF, Estephan L, Torrino S, Sbai C, Ait-Mouffok A, Latoche JD, Al Aaraj Y, Brau F, Abélanet S, Clavel S, Zhang Y, Guillermier C, Kumar NVG, Tavakoli S, Mercier O, Risbano MG, Yao ZK, Yang G, Ouerfelli O, Lewis JS, Montani D, Humbert M, Steinhauser ML, Anderson CJ, Oldham WM, Perros F, Bertero T, Chan SY. Dietary intake and glutamine-serine metabolism control pathologic vascular stiffness. Cell Metab. 2024 Apr 24:S1550-4131(24)00130-X. doi: 10.1016/j.cmet.2024.04.010. Epub ahead of print. PMID: 38701775.