JAMA Oncol：基于18基因的尿液检测可准确诊断高级别前列腺癌，可减少约一半的不必要活检

前列腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤。2024年4月，《柳叶刀》发布前列腺癌报告，预计2020年到2040年，全球前列腺癌病例数将从每年140万增加到每年290万例，患病人数将翻倍；全球每年死于前列腺癌的病例预计将从37.5万增加到近70万，增幅达到85%。报告呼吁，在中低收入国家应开展检验前列腺癌筛查、早期诊断和治疗工作的相关试验。

基于前列腺特异性抗原（PSA）筛查可降低前列腺癌癌症死亡率，但会导致未患癌症的患者进行不必要的侵入性活检，并经常过度诊断低级别、惰性癌症。对此，目前的临床指南建议，PSA水平升高的男性患者在活检前进行多参数磁共振成像（mpMRI）或生物标志物检测以进行风险分层。

为改进现有的MyProstateScore（MPS）前列腺癌检测，美国密歇根大学Arul M. Chinnaiyan博士、张玉萍博士团队及合作者利用多机构转录组学数据，确定了高级别前列腺癌特异性过表达的新基因，开发了一种基于尿液的18基因检测（MPS2）。与现有的生物标志物检测相比，18基因尿液检测对高级别前列腺癌的诊断准确性更高，将有效减少不必要的活检，同时对高级别前列腺癌保持高度敏感。该研究数据支持在PSA水平升高的患者中使用这一新前列腺癌生物标志物检测，以减少传统筛查的潜在危害，同时保持长期益处。该结果发表在JAMA Oncology上，文章题为“Development and Validation of an 18-Gene Urine Test for High-Grade Prostate Cancer”。

文章发表在JAMA Oncol

主要研究内容及结果

虽然mpMRI改善了高级别癌症的检测，但阴性预测值有限，且对mpMRI的解读存在主观限制。因此，客观的无创生物标志物检测可能是更实用的选择。

为了获得高级别前列腺癌的基因Panel，研究团队在多机构的RNA测序数据中对58724个遗传靶点进行了差异表达分析，获得44个候选标记（图1），通过结合10个已知的前列腺癌相关基因或参考基因，最终获得54个候选基因。利用基于PCR技术的多种模型构建策略评估54个候选基因组（图1）。

研究团队基于基因表达和临床因素进行了建模（MPS2），并行建立无前列腺体积（MPS2）和有前列腺体积（MPS2+）的优化模型。前列腺体积有助于提高预测价值，但并不适用于所有患者，MPS2+模型适用于临床可用的样本（即既往活检或mpMRI）。通过对MPS2和MPS2+的最佳基因模型进行校准，可以解释队列之间患病率的差异。

图1. MPS2检测高级别前列腺癌的尿液生物标志物开发。

01 模型开发

在发展队列的815名参与者中，93.4%的qPCR产生了有效结果，活检表明38.5%的男性患有GG2或以上的癌症。

研究团队将54个候选基因对模型预测的贡献在弹性网络模型中进行了量化（图1）。最终的MPS2模型包括临床变量、参考基因KLK3和17个最具信息量性的标志物，包括来自发现分析的13个标记物（4个高级别前列腺癌特异性基因 [APOC1、B3GNT6、NKAIN1 和 SCHLAP1]和9个前列腺癌特异性基因 [PCGEM1、SPON2、TRGV9、PCA3、OR51E2、CAMKK2、TFF3、PCAT14 和TMSB15A]）和4个精选标记物（HOXC6、ERG TMPRSS2：ERG 和 KLK4）。研究团队在整个队列中确定了该18基因模型的系数，进行了校准和内部交叉验证，并锁定MPS2模型以及MPS2+模型以进行外部验证。

02 外部验证和比较分析

• 总体研究人群

在验证队列的813例患者中，743例（91.4%）获得有效的qPCR结果，其中247名男性（33.2%）既往活检呈阴性。活检表明，151名男性（20.3%）患有高级别前列腺癌。MPS2和MPS2+中位值在GG2或更高级别的癌症患者中显著高于活检阴性和GG1患者。高级别癌症患病率与MPS2和MPS2+预测概率非常接近（图2），表明预测模型具有良好的校准。重要的是，MPS2和MPS2+针对低于30%的预测概率进行了特别好的校准，这在临床上是最相关的。

研究人员评估了活检前生物标志物检测的临床结果。在95%的敏感性检测阈值下，使用每种检测可以避免的不必要活检的比例为：PSA单独为11%，前列腺癌预防试验风险计算器为20%，前列腺健康指数（PHI）为26%，衍生的多重2基因为27%，3基因模型为17%，MPS为23%，MPS2为37%，MPS2+为41%。MPS2和MPS2+对GG3或更高级别前列腺癌具有99%的敏感性和99%的高阴性预测值（NPV）。

图2. 外部验证队列中MPS2和MPS2+的校准曲线。

• 初始和重复活检亚群

初始活检人群包括496例患者，其中133例（26.8%）为高级别前列腺癌患者。在95%的敏感性阈值下，避免不必要的活检的比例为：PSA为15%，前列腺癌预防试验风险计算器为27%，PHI为30%，衍生的多重2基因模型为30%，衍生的多重3基因模型为17%，MPS为27%，MPS2为35%，MPS2+为42%。

重复活检人群包括247名患者，其中18例（7.3%）为高级别前列腺癌患者。在95%的敏感性阈值下，可以避免的不必要活检的比例为：PSA为15%，PHI为8.7%，衍生的多重2基因模型为14%，衍生的多重3基因模型为16%，MPS为15%，MPS2为46%，MPS2+为51%。因此，MPS2检测将避免大约一半的不必要活检，同时保持94.4%的高级别前列腺癌检测率。

结 语

研究团队开发了一种新的针对前列腺癌的尿液检测模型MPS2，获得了适合标准临床使用的最佳18基因检测。验证结果显示，18基因尿液检测对高级别前列腺癌的诊断准确性高于目前可用的检测方法。对高级别癌症具有95%敏感性的MPS2检测在亚组中具有95%-99%的NPV和35%-51%的特异性。此外，MPS2对GG3或更高的前列腺癌具有99%的敏感性和99%的NPV，这意味着罕见的假阴性MPS2结果几乎都是最不可能转移的GG2级别。

这是第一次发现高级别癌症相对于低级别的癌症独特过表达的新标记物。利用18基因尿液检测，可以避免患者进行不必要的额外mpMRI或活检，同时保持对高级别前列腺癌的高度敏感性。

论文原文：

Tosoian JJ, Zhang Y, Xiao L, et al. Development and Validation of an 18-Gene Urine Test for High-Grade Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.0455

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2817657