雪上加霜！表观遗传学证据证实抑郁症患者细胞衰老加速且死亡率更高

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重度抑郁症与过早死亡有关，是多种疾病的独立风险因素，特别是与衰老有关的疾病，如心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默氏病。然而，MDD中躯体疾病发生率增加的病理生理学基础仍不清楚。

近期，根据沃尔特里德陆军研究所和加州大学旧金山分校科学家与其他机构合作的多学科团队的最新研究中，发现来自健康的重度抑郁症（MDD）患者的细胞在其DNA上特定位置的甲基化率高于预期，与来自没有MDD的健康人的细胞相比。这项研究发表于《转化精神病学》（Transitional Psychiatry）上。

甲基化是一个过程，通过该过程可以在特定位置对DNA进行化学修饰，从而导致某些基因的表达发生变化。基于可预测的DNA甲基化（DNAm）的年龄相关模式的生物年龄估计器，即所谓的 "表观遗传时钟"，因其能够捕捉精神疾病的加速衰老而显示出特别的前景。最近开发的被称为 "GrimAge "的DNAm度量是独一无二的，因为它是根据死亡时间数据进行训练的，并且在预测发病率和死亡率方面都优于其他。然而，GrimAge尚未在MDD中进行研究。

该研究使用“ GrimAge”将49位患有MDD的个体的血液样本与60位年龄相同的健康对照对象进行了比较。结果发现，与健康对照组相比，MDD个体表现出相对于其年代年龄（'AgeAccelGrim'）显著更大的GrimAge，中位数为2年的细胞过度老化。在控制性别、当前吸烟状态和体重指数后，这种差异仍然显著。这些发现与先前提出的MDD中细胞加速衰老的建议一致，但这是首次用预测过早死亡的表观遗传学指标来证明这一点。

健康对照组和重度抑郁症（MDD）患者之间AgeAccelGrim的横截面差异

为了改进死亡率预测，"GrimAge "使用了一个两阶段的方法来推导其算法。在第一阶段，CpG位点被确定，其甲基化状态与预测死亡率的血清蛋白水平或与自我报告的吸烟史密切相关。在第二阶段，这些血清蛋白和吸烟史的 "DNAm替代物 "在大规模的死亡时间数据上进一步训练。不足为奇的是，GrimAge在预测五个独立队列的死亡率的能力上优于其前辈。它还能够预测冠心病的发病时间，并显示出与充血性健康衰竭、高血压、2型糖尿病、身体机能、合并症和更年期早期的关联。总而言之，由于GrimAge的组件CpG位点是健康相关和疾病及吸烟史相关蛋白质的代用物，因此可证明其与全因死亡率和与年龄相关的健康状况具有更强的关联性，因此可能更多对精神疾病中加速细胞衰老的敏感性高于其先前的研究。

在该研究中，患有MDD的患者在研究之前未接受药物治疗，并且未显示与年龄有关的病理迹象，他们和健康对照者在进入研究之前已进行了身体健康检查。即使考虑了吸烟和BMI等生活方式因素，与死亡风险相关的甲基化模式仍然持续存在。这些发现为与疾病相关的死亡率和发病率增加提供了新的见解，表明存在某种潜在的生物学机制可加速某些MDD患者的细胞衰老。

加州大学旧金山分校医学系学生，研究的主要作者Katerina Protsenko表示，这正在将我们对抑郁症的理解方式，从纯粹的精神或精神疾病（仅限于大脑的进程）转变为全身性疾病。这应该从根本上改变我们应对抑郁症的方式以及我们对抑郁症的看法，它是整体健康的一部分。

MDD是全球最普遍的健康问题之一。根据世界卫生组织的数据，全球约有3亿人（占人口的4.4%）患有某种形式的抑郁症。MDD与较高的发病率和死亡率有关，与患者中心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病的发病率增加有关。

UCSF的威尔神经科学研究所的研究员，该研究的共同资深作者，精神病学教授兼成员Owen Wolkowitz博士认为，抑郁症最引人注目的一件事是，即使考虑到自杀和生活方式习惯等因素，患者的年龄相关的身体疾病和早期死亡率却出乎意料地高。这一直是个谜，这就是促使我们在细胞水平上寻找衰老迹象的原因。”

研究人员表示，他们还不知道抑郁症是否会导致某些个体的甲基化改变，或者抑郁症和甲基化是否都与另一个潜在因素有关。有可能一些个体可能有遗传倾向，在应对压力源时产生特定的甲基化模式，但这还没有得到很好的研究。以前曾在创伤后应激障碍患者中观察到甲基化模式的改变。

WRAIR首席科学家Marti Jett博士说：“这些发现将使我们能够更好地了解行为健康障碍之间的关系，例如，PTSD病例中有60％与MDD并存。阐明这些机制和生化基础将改善制定有针对性的诊断和治疗策略的努力，最终改善患者的护理。” 该小组在之前的研究中使用GrimAge研究了患有PTSD的男性。

Yang, R., Wu, G.W.Y., Verhoeven, J.E. et al. A DNA methylation clock associated with age-related illnesses and mortality is accelerated in men with combat PTSD. Mol Psychiatry (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-0755-z

展望未来，研究人员希望确定药物治疗或疗法是否可以减轻与MDD相关的某些甲基化变化，以期在病情恶化之前使受影响个体的细胞衰老过程正常化。同样，尽管“ GrimAge”甲基化时钟已与其他人群的死亡率相关，但尚无前瞻性研究确定这种甲基化模式是否也可预测MDD的死亡率。

原始出处：

Protsenko, E., Yang, R., Nier, B. et al. “GrimAge,” an epigenetic predictor of mortality, is accelerated in major depressive disorder. Transl Psychiatry 11, 193 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01302-0