Cell：探索神经细胞如何配备嗅觉受体

自然界中存在成千上万种气味分子，动物对这些气味分子有着惊人的识别能力。鼻中的嗅感觉神经元（Olfactory sensory neuron，OSNs）可以直接感知气味传送分子，然后向大脑发生信号。人类中有1000多种不同类型的OR基因，广泛分布于两条染色体上；小鼠、狗和其他的动物则有更多的OR基因。然而很久以来，生物学家们一直疑惑于，每个神经细胞如何只配备一种类型的嗅觉受体(OR)。

一个神经细胞最初选择一个特定的等位基因有可能是概率性的。然而一旦做出决定，细胞如何锁定选择的等位基因，以及如何沉默其他的竞争基因？解释这一机制对于研究者们而言一直以来是一个挑战。现在，科学家们找到了问题的答案：在于表观遗传机制，其导致了染色体空间重排。这一研究发现发表在《细胞》（Cell）杂志上。

在这篇文章中，来自加州大学旧金山分校的Stavros Lomvardas领导的一个研究小组在小鼠中检测了OR的表达。小鼠大约有2,800种不同的OR等位基因。

利用多种染色和标记技术，Lomvardas和同事们发现，几乎所有的OR基因都集中在几个靠近嗅细胞核中心，以及异染色质密集区域边界上的位点内。这些位点中的OR基因均不表达（沉默）。

单一选择的OR等位基因定位非常接近密集沉默区域，但却跨过了基因富集常染色体区域的边界，因而容易表达。

一种称作lamin b受体的特异蛋白表达减少，对于产生这种除一个之外所有OR基因的空间隔离至关重要。在其他类型的细胞中，lamin b受体将异染色质锚定到细胞核被膜。在成熟嗅感觉神经元中，异染色质则锚定在核中心。

为了揭示这一机制作用机理，Carolyn Larabell 和Mark LeGros在先进光源国家X射线断层摄影中心(NCXT)，构建出了嗅神经元的三维图像。无需固定和染色，X射线断层摄影可成像完整的含水细胞，生成检测内外部的三维图像。

研究人员发现，在野生型嗅觉神经元中，lamin b受体表达受到抑制，X射线断层摄影揭示出沉默OR基因所在位点相应的凝缩染色质结构，集中在中央异染色质。

然而，当在嗅觉神经元中驱动lamin b受体表达时，整个细胞核扩展。位点离开核中心，重新定位靠近被膜，随后解聚；核膜自身发生折叠。从前沉默的OR基因现在可以自由地表达，在这种情况下神经元可能会将混合的气味信号传递到大脑。

doi:10.1016/j.cell.2012.09.043 
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Nuclear Aggregation of Olfactory Receptor Genes Governs Their Monogenic Expression

E. Josephine Clowney, Mark A. LeGros, Colleen P. Mosley, Fiona G. Clowney

Gene positioning and regulation of nuclear architecture are thought to influence gene expression. Here, we show that, in mouse olfactory neurons, silent olfactory receptor (OR) genes from different chromosomes converge in a small number of heterochromatic foci. These foci are OR exclusive and form in a cell-type-specific and differentiation-dependent manner. The aggregation of OR genes is developmentally synchronous with the downregulation of lamin b receptor (LBR) and can be reversed by ectopic expression of LBR in mature olfactory neurons. LBR-induced reorganization of nuclear architecture and disruption of OR aggregates perturbs the singularity of OR transcription and disrupts the targeting specificity of the olfactory neurons. Our observations propose spatial sequestering of heterochromatinized OR family members as a basis of monogenic and monoallelic gene expression.