Nat genet：低龄ALL病例中发现新的融合基因
2016-04-08 小Y 裕策生物科技
东京大学研究人员近期在《自然·遗传学》杂志上发表了一项研究成果，他们确认了一个针对青年人急性B淋巴细胞白血病(ALL)肿瘤特异的高频融合基因，且这些肿瘤不含费城染色体。 研究人员通过对73名患有B细胞ALL、T细胞ALL以及来源不明ALL年轻人的(15~39岁)样本进行了RNA测序分析，发现了十几个新的候选融合基因。最常见的融合是DUX4基因的重复序列插入免疫球蛋白IGH位点，该融合在10个样本
东京大学研究人员近期在《自然·遗传学》杂志上发表了一项研究成果，他们确认了一个针对青年人急性B淋巴细胞白血病(ALL)肿瘤特异的高频融合基因，且这些肿瘤不含费城染色体。
研究人员通过对73名患有B细胞ALL、T细胞ALL以及来源不明ALL年轻人的(15~39岁)样本进行了RNA测序分析，发现了十几个新的候选融合基因。最常见的融合是DUX4基因的重复序列插入免疫球蛋白IGH位点，该融合在10个样本中存在。
后续分析发现，这些融合仅仅在青年人病例中出现，而包括ZNF384和MEF2D基因在内的高频融合似乎会发生于年龄范围稍微更广泛的病例中。该团队后续的细胞系和小鼠模型实验结果表明，DUX4-IGH融合可能会促进B细胞谱系向B细胞白血病的发展。
由于能发生体细胞染色体重组，DUX4可成为一个致癌驱动。因此青年人ALL可能是一个不同于其他年龄段ALL的临床个体。
研究人员用HiSeq对白血病亚型的青年人患者的骨髓单核细胞样本进行RNA测序，该亚型病例的特征是缺失BCR-ABL1融合或者费城染色体。包括54例B细胞ALL，18例T细胞ALL以及1例白血细胞来源不确定的ALL。
通过将这些样本中发现的转录组模式与3名费城染色体阳性患者及8名健康志愿者血细胞的RNA序列相比较，他们锁定了26个融合基因，其中12个在以前的研究中并没有出现过。
将RNA测序和RT-PCR相结合，该团队研究了额外61例BCR-ABL1融合阴性的B细胞ALL患者样本三种最常见新融合的发生率，包括DUX4, ZNF384或MEF2D。这些患者包括小于14岁的儿童病例，青年人病例以及大于40岁的病例。
研究人员表示，虽然DUX4融合仅在青年人患者中出现，但ZNF384融合在该年龄段内更常见，而MEF2D融合在儿童患者人群和15~39岁B细胞ALL患者人群中都有检测到。
当他们检索TARGET的转录组数据，他们发现在青年人ALL也存在类似的DUX4融合。
该研究结果表明，40%的青年人费城染色体缺失B细胞ALL病例，能检测到DUX4, ZNF384或MEF2D融合。存在这些融合的肿瘤其基因表达谱与类费城染色体肿瘤的并不相似，并且若患者肿瘤有DUX4或ZNF384融合，无病生存时间似乎会更长。
研究人员随后进行了人类和小鼠细胞系和小鼠疾病模型的研究，并重点研究了DUX4融合，他们发现该基因的D4Z4重复序列通常会易位到IGH基因位点，产生的融合通过多种分子机制，会促进B细胞前体转化成白血病。
研究人员总结道，“辨别这些致癌驱动的下游效应蛋白，能够为开发青年人ALL病例新的治疗方法提供重要信息。
原始出处：
Yasuda T, Tsuzuki S, Kawazu M, Hayakawa F, Kojima S, Ueno T, Imoto N, Kohsaka S, Kunita A, Doi K, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Ueda Y, Aoyama Y, Ohtake S, Takita J, Sai E, Taniwaki M, Kurokawa M, Morishita S, Fukayama M, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T, Mano H. Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults. Nat Genet. 2016 Mar 28. doi: 10.1038/ng.3535.
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