女性肿瘤患者依从性管理的现状及思考
2019-12-07 佚名 肿瘤资讯
在当前的强化内分泌治疗策略和延长策略下，安全性管理，提高依从性是关键。辅助内分泌治疗的副作用是决定依从性的关键因素，并直接影响预后。阿那曲唑辅助治疗的依从性最高，中断内分泌治疗后的重启治疗DFS显着获益。雌激素水平抑制越强并不会增加整体疗效，相反与绝经后疾病风险增加相关。乳腺癌患者脂代谢、心脑血管安全以及骨安全的管理进一步决定了内分泌治疗的依从性。
（一）减少HR+早期乳腺癌复发，强化、延长内分泌治疗很有必要
内分泌治疗的标准疗程为5年，芳香化酶抑制剂成为绝经后HR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗的首要选择。然而，完成5年内分泌治疗后5 ~ 20年复发风险持续存在。因此，延长辅助内分泌治疗势在必行。在绝经后患者中，多项延长内分泌治疗的研究均取得了阴性结果。
AERAS研究比较了同一个AI（阿那曲唑）在5年和10年疗效的有效性和安全性的临床试验，入组患者中，91%的患者既往接受过阿那曲唑治疗，超过70%的患者为淋巴结阴性。结果显示，10年阿那曲唑辅助治疗显着地提高了DFS和DDFS。
2018年SABCS报告了EBCTCG荟萃分析，对绝经后乳腺癌患者序贯任意第三代AI延长治疗与未进行进一步治疗的患者进行了对比。共分为三组：（a）单药TAM 5年（N = 7500）；TAM序贯AI约5-10年（N = 12600）；单药AI 5年（N = 4800），共2万多例。EBCTCG分析不包括AERAS人群。结果显示，接受过5年他莫昔芬辅助治疗的患者，延长5年AI可减少33%的复发风险；接受过AI辅助治疗（无论是否接受过他莫昔芬）的患者，延长5年AI可减少20%的复发风险，延长AI治疗可以显着减少远处复发，局部复发和对侧乳腺癌的发生风险。
2018 ASCO AI延长治疗指南中推荐：淋巴结阳性乳腺癌患者推荐接受延长AI治疗直至完成最长达10年的辅助内分泌治疗。许多淋巴结阴性乳腺癌患者应该根据已知预后因素考虑复发风险，酌情延长辅助内分泌治疗最多不超过10年。如果患者的复发风险较低，其获益也较少。淋巴结阴性的低危患者不应常规进行延长治疗。接受延长治疗的患者，接受辅助内分泌治疗的总时长不应超过10年。延长AI治疗的主要获益来自于预防第二乳腺癌和对侧乳腺癌。是否延长辅助内分泌治疗应由医患双方共同决定，权衡治疗所带来的绝对获益以及风险和副反应。
乳腺癌内分泌治疗长路漫漫，强化内分泌治疗策略和延长策略势必进一步影响依从性。安全性管理，提高患者依从性是关键！
（二）不同辅助内分泌治疗药物患者依从性不同，而阿那曲唑辅助治疗患者依从性最好
一项与依从性因素相关的定性研究显示，影响依从性的关键因素是辅助内分泌治疗的副作用。来自于一项包括29项研究的综述，发现TAM依从性为41% ~ 88%；AI依从性为52% ~ 91%。在此基础上的meta分析包括了17项研究，发现TAM 5年中断率为47.2%，而AI 5年中断率为31%。另一项研究分析了IMS疾病分析数据库中2001—2011年期间开始TAM（N = 4359）或任意AI（N = 2567）治疗的患者，将患者分为依从性好（N = 2171）和依从性差（N = 1253）两组进行分析。结果显示，依从性高低直接影响患者预后，依从性好和差的患者，3年生存率分别为68%和35%。一项观察性研究，纳入1451例新诊断早期乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗，随访5年，发现患者中断内分泌治疗时间和乳腺癌复发时间显着相关（r = 0.74，P < 0.0001）。在停止内分泌治疗后，56例患者复发（N = 21 局部/区域复发；N = 35，远端转移）。
用于辅助内分泌治疗的他莫昔芬和AI类药物，哪个的依从性最好呢？一项来自德国German medical claims database的数据，分析了接受AI和TAM治疗患者的依从性比例，结果显示阿那曲唑辅助治疗的依从性最高，且老年乳腺癌患者中断治疗风险最低。另一项加拿大的药物依从性研究，纳入2007年1月—2010年12月期间共5150例患者，平均年龄76.4岁。结果也显示，在3个AI中，阿那曲唑的依从性最好。此外，研究还发现，内分泌治疗中断后的重启治疗， 显着提高DFS。一项基于人群队列的研究，随访3071例2005年—2008年诊断为乳腺癌的患者，接受内分泌治疗，分为持续治疗组（N = 1607）、重启治疗组（N = 953）和中断治疗组（ N = 511），评估患者乳腺癌结果。
（三）做好辅助内分泌治疗的安全性管理，提高乳腺癌患者依从性
AI类药物通过阻断雌激素生成抑制肿瘤生长。第三代AI药物通过达到具有雌激素抑制的阈值，即具有良好的临床疗效，在此基础上进一步降低雌激素水平并不会明显增加疗效。内源性雌激素与调节脂代谢，维护心脑血管健康，维持骨密度密切相关。因此，内源性雌激素的降低与绝经后疾病风险增加相关。汇总分析ATAC、BIG1-98和TEAM三项大型研究，发现AI相关特异性AE包括心血管事件、脂代谢和缺血性脑血管事件等。
早期乳腺癌患者的血脂安全性管理
血脂异常的主要危害是增加ASCVD 的发病危险。血脂异常治疗的宗旨是防控ASCVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管病临床事件发生危险。他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石，乳腺癌患者长期使用他汀类药物对肿瘤复发风险无影响。阿那曲唑由于具有独特的代谢途径，可与他汀类药物安全联用，不会影响阿那曲唑的疗效。
早期乳腺癌患者的心脑血管安全性管理
心血管疾病与乳腺癌相关死亡密切相关。JCO的一项研究通过分析NCI资助的乳腺癌辅助治疗和晚期乳腺癌临床研究的数据，结果显示，心血管危险因素影响乳腺癌患者的DFS和OS。乳腺癌治疗可能导致心脏毒性，增加心功能障碍风险。以内分泌治疗为例，可能会增加静脉血栓形成、外周动脉粥样硬化、心律失常等。ATAC研究显示，阿那曲唑对比他莫昔芬显着减少缺血性脑血管事件和血管栓塞的发生。与之不同，BIG1-98研究发现，来曲唑对比他莫昔芬显着增加3~5级心血管事件和心衰的发生。TEAM研究也显示，依西美坦对比他莫昔芬显着增加心律失常和高血压发生风险。
乳腺癌患者心血管风险的监控和管理策略，需要做到早期识别风险和Biomarker预测治疗风险这两大监控策略；同时兼顾三大管理策略：药物选择、预防治疗和运动。
早期乳腺癌患者的骨安全性管理
雌激素降低是骨丢失的主要因素。分析MA.27b研究中，依西美坦vs.阿那曲唑辅助治疗对2年骨密度（BMD）的影响，结果显示，阿那曲唑与甾体类AI相比，2年的BMD未见显着差异。ATAC研究显示，阿那曲唑治疗患者的骨折发生率在5年治疗后下降，并有继续降低趋势。DATA研究显示，对于基线BMD正常/骨量减少的患者，6年与3年阿那曲唑治疗对比，并不增加骨量减少或骨质疏松的发生，即阿那曲唑延长治疗不增加骨量减少或骨质疏松的发生。
值得注意的是，目前权威机构已经对接受AI治疗乳腺癌患者骨安全管理进行了推荐。在内分泌治疗基线以及治疗过程中都需要进行定期的监测，加强锻炼，必要时使用钙剂、维生素D和地诺单抗或双磷酸盐治疗。
总结
在当前的强化内分泌治疗策略和延长策略下，安全性管理，提高依从性是关键。辅助内分泌治疗的副作用是决定依从性的关键因素，并直接影响预后。阿那曲唑辅助治疗的依从性最高，中断内分泌治疗后的重启治疗DFS显着获益。雌激素水平抑制越强并不会增加整体疗效，相反与绝经后疾病风险增加相关。乳腺癌患者脂代谢、心脑血管安全以及骨安全的管理进一步决定了内分泌治疗的依从性。
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