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非小细胞肺癌I期临床表明:iNKT细胞疗法对于非小细胞肺癌耐受性良好,疗效显著!

2024-03-18 来源:微信公众号:基因启明 来源:微信公众号:基因启明 发表于上海

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占肺癌总数的85%。在我国,约有70%的NSCLC患者确诊时已是肺癌晚期。

亮点

1.非小细胞肺癌患者体外扩增的iNKT细胞对肿瘤仍然具有较高杀伤力,并产生大量IFN-γ以响应免疫应答。

2.患者静脉注射自体体外扩增iNKT细胞后,经α-GalCer刺激,产生IFN-γ的能力极大增强。

3.近70%的患者经iNKT细胞疗法后病情稳定,所有患者未出现1级以上不良事件。

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一,新发病例及死亡病例均在逐年上升,是目前世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占肺癌总数的85%。在我国,约有70%的NSCLC患者确诊时已是肺癌晚期。

自然杀伤T细胞(NKT)是CD1d限制性的先天类T细胞,同时表达T细胞受体和NK细胞标记。恒定NKT(iNKT)细胞是人类NKT细胞的主要群体,在人体内表达恒定的Vα24JαQ,并以CD1d依赖性方式被α-半乳糖基神经酰胺(α-GalCer)激活,可产生大量细胞因子,从而激活其他抗肿瘤效应细胞。

近期,一项题为A phase I study of in vitro expanded natural killer T cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer的I期临床研究表明,通过静脉注射自体体外扩增的iNKT细胞,能够大幅增长循环中iNKT细胞数量,促进IFN-γ的产生,增强自身免疫细胞的应答能力,经此疗法的大多数患者病情稳定,具有较好的安全性。

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这项研究共招募了6名非小细胞肺癌患者,其中包括4名腺癌患者和2名鳞状细胞癌患者,根据表现患者被等额分为I级患者和II级患者。所有患者均接受了外周血白细胞分离术,以收集外周血单个核细胞(PBMC)。随后,研究人员从他们的外周血中制备活化的iNKT细胞。

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患者概况

流式细胞术分析表明,新鲜分离的PBMCs含有极少量的Vα24+Vβ11+ NKT细胞(仅为0.06%)。已有研究报道,在健康志愿者和癌症患者中,αGalCer和IL-2会促进iNKT细胞的体外扩增。惊喜的是,在研究人员人为的外源施加αGalCer和IL-2后,Vα24+Vβ11+ NKT细胞竟果真得到了大量“繁殖”——6名患者的 iNKT细胞扩增率在第14天增长了1290倍,在 21天更是增长了2380倍!

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流式细胞术分析Vα24+Vβ11+ NKT细胞占比及细胞增长曲线

那么,扩增后的iNKT细胞是否同样具有功能性呢?研究人员从细胞毒性及细胞因子角度进行了功能评估。他们发现,经α-GalCer和IL-2活化的iNKT细胞对人类肿瘤细胞系表现出极为高效的细胞毒性;此外,它们还能产生大量的IFN-γ和少量的IL-4,以响应下一次的免疫应答。

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体外扩增的iNKT细胞的细胞毒性

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活化的iNKT细胞产生的细胞因子

基于此,研究人员对每位患者分别注射了自体体外扩增的iNKT细胞(以下简称iNKT细胞疗法),其中I级患者注射剂量为1 × 107个/m2 ,II级患者注射剂量为 5 × 107个/m2,随后对每位患者外周血中iNKT细胞的数量进行了密切监测。

结果表明,1名I级患者在第35至49天,循环中iNKT细胞大幅增多;2名II级患者在第21天和第28天,循环中的iNKT细胞数量有所增加。然而,除了1名患者的NK细胞数量在第28天略有增加外,大多数患者的NK细胞数量没有明显变化。

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患者循环中iNKT细胞和NK细胞水平

同时,研究人员还评估了患者循环中iNKT细胞产生IFN-γ的能力。在α-GalCer刺激后,将近70%的患者产生IFN-γ的细胞数量大幅度增加,其中更是有部分患者在第一次注射αGalCer后就立即产生IFN-γ,以响应免疫应答,这充分展现了iNKT细胞疗法的高效。

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iNKT细胞疗法下患者PBMC中产生IFN-γ的细胞数量

最后,研究人员对这6位患者治疗后的病情进行了评估。从胸部X线检查和计算机断层扫描结果来看,4名患者病情稳定,2名患者疾病进展。更令人欣慰的是,iNKT细胞疗法在任何患者中均未观察到重大(>2 级)毒性或严重副作用,一些诸如发热心律失常等1级不良事件均会随着时间的推移消退,不会影响患者的正常生活。

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每位患者观察到的不良事件

综上所述,这项针对NSCLC患者的I期临床研究提示我们,iNKT细胞疗法对于非小细胞肺癌的治愈具有好的效果,相信在不久的将来,iNKT细胞疗法必将为更多的癌症患者带来曙光。

 

来源:

微信公众号:基因启明

 

参考文献:

Motohashi S, Ishikawa A, Ishikawa E, Otsuji M, Iizasa T, Hanaoka H, Shimizu N, Horiguchi S, Okamoto Y, Fujii S, Taniguchi M, Fujisawa T, Nakayama T. A phase I study of in vitro expanded natural killer T cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2006 Oct 15;12(20 Pt 1):6079-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0114.

 
 

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    2024-05-17 梅斯管理员 来自上海

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