张信美教授：子宫内膜异位症疼痛，怎么评估和管理？

子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及盆腔结节或包块等，是生育年龄女性的常见病与多发病。内异症的发病率在10%~15%，近年来发病率上升并呈现年轻化。疼痛与不孕是内异症患者的主要临床症状，70%~80%的患者有不同程度的盆腔疼痛，严重威胁女性健康。浙江大学医学院附属妇产科医院张信美教授系统介绍了内异症疼痛诊治进展。

一、内异症的一般概况

内异症是一种全身性的免疫性疾病，影响肝脏和脂肪组织的代谢，导致全身炎症，改变大脑中的基因表达，导致疼痛敏感和情绪障碍。认识到疾病的全部范围将有助于临床诊断并支持比目前更全面的治疗，以优化治疗效果以及个体化的内异症管理。

（一）内异症的典型临床表现

内异症的临床症状具有多样性，典型的临床症状包括疼痛、不孕、盆腔结节及包块等。美国一项基于网络的横断面调查研究，通过标准化HRQL问卷，调查了1269例女性内异症的症状清单，对每个症状的严重程度评分，完成内异症健康状况（EHP-30）核心问卷。结果发现，至少75%的患者报告曾经历过以下几种症状，包括月经期间的骨盆疼痛/痉挛、焦虑/压力、腰痛或疲劳等。

（二）第三版内异症诊治指南建议

• 加强临床诊断，尽早开启经验性药物治疗；

• 以临床问题为导向，分年龄阶段给予综合治疗；

• 治疗合并的子宫腺肌病，酌情关注恶变；

• 以患者为中心开展患者教育、落实随访；

• 治疗关口前移，普及内异症预防观念。

二、内异症相关疼痛的临床表型与性质判定

疼痛是内异症患者的特征性症状，内异症疼痛是一种包括痛经、性交痛、排便痛、非经期慢性盆腹腔肌性痛的非特异性疼痛综合征，最典型的疼痛症状为盆腔疼痛。流行病学数据研究显示，内异症仅有10.7%的患者诊断时无任何疼痛。

（一）临床疼痛评估方法

疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，包含痛感觉和痛反应两个成分，是一种复杂的生理心理活动。

目前医学常用的疼痛评估分为主观评估法和客观评估法。患者的主诉是评估疼痛的标准方法，最简单常用的分级方法是NRS数字分级法。

1、疼痛问卷调查表评估法

• 常用McGill问卷表，因其考虑到患者对疼痛的生理感觉、情感因素、认知能力等因素设计，能比较准确地评价疼痛的程度和性质，但易受患者文化程度和情感因素的影响。

2、NRS

• 应用0~10个数字依次表示疼痛程度，0表示无痛，10表示剧痛。患者自己选择一个最能代表自身疼痛程度的数字，或由医护人员询问患者。按疼痛的数字将疼痛程度分为轻度疼痛（1~3）、中度疼痛（4~6）、重度疼痛（7~10）。

• NRS的信度与效度均比较高，易于记录，适用于文化程度相对较高的患者。

3、视觉模拟法（VAS）

• 根据患者疼痛对其生活质量的影响程度及疼痛程度进行具体的分级，方法是在无痛/剧痛之间划一条长线（100 mm），让患者在线上最能反映自己疼痛程度之处划一交叉线。

• VAS疼痛评分结果的信度较高，同时又具有较高的效度，适合准确表达从多个时间点或从多个独立个体样本获得的VAS测量间的百分率差异，但需要抽象思维，且它不能对患者之间的疼痛进行比较，而只能对患者治疗前后做评价。

4、EHP-30

• 目前唯一特定评价内异症特异性生命质量的量表，内异症临床研究推荐应用。

疼痛是一种主观而复杂的体验，评估疼痛程度有一定困难，指南和多数临床研究都使用疼痛标准化量表，内异症疼痛程度的评估往往采用联合方法。一项纳入258篇研究的报告显示，VAS是最常用的疼痛量表，与NRS一起，适合内异症的疼痛测量；VAS或NRS用于评估内异症各种类型疼痛，可结合临床整体印象评分CGI和生活质量量表MCID。

（二）中枢致敏量表（CSI）评价内异症伴疼痛的中枢敏化

CSI有10个项目，每项10分，共100分，是评价慢性神经源型疼痛的有效评分系统。CSI数字的高低与痛经、深度性交困难及慢性盆腔疼痛成正相关。CSI临界值为40的敏感性为78%（95%CI 72.7%~84.6%），特异性为80%（95%CI 70.3%~84.5%）。CSI≥40可能有助于辨认内异症疼痛伴有中枢神经敏化的患者。

（三）怎样确认内异症疼痛？

内异症疼痛是一种主观症状，因而主要根据患者描述类型与程度进行检查排查以确认。首先辨认是妇科良性疾病还是非妇科良性疾病，妇科良性疾病占慢性盆腔疼痛的20%；其次确认是内异症还是非内异症妇科良性疾病；再次辨认是单纯内异症还是内异症合并子宫腺肌病（或合并其他疾病）；最后非常重要的是确认是否内异症合并慢性盆腔疼痛。

虽然药物治疗性诊断如GnRH-a能够协助诊断内异症，但GnRH-a治疗慢性盆腔疼痛有时也有效，因此，详细的全身性慢性盆腔疼痛检查是非常必要的，确诊则需要进行腹腔镜与病理检查。

三、内异症相关疼痛的发生机制研究进展

（一）内异症发病机制未明导致其疼痛机制未明

1899年，罗素首次描述并阐明了卵巢内子宫内膜组织的存在；1921年，桑普森发表了第一个23例卵巢内异症患者的病例系列，并提出了内异症的月经逆流理论。现如今，内异症的发病机制有月经逆流与干细胞理论等。单纯痛经的早期功能性疼痛何时转变为内异症疾病的疼痛，仍然未明。

（二）目前认可的内异症疼痛机制

内异症疼痛被认为是一种神经炎症性疼痛，包括炎症性、伤害性及神经源性（外周与中枢敏化）等致痛过程。由于内异症疼痛的表现类型不同，导致相应的发生机制及处理也不同，因此，有必要对内异症疼痛的类型或致痛过程分别进行描述。

1、伤害性炎症性疼痛

痛经与周期性下腹痛属于伤害性炎症性疼痛（初期或病程短，关注病灶），表现为促炎因子白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α和前列腺素E2等水平升高，虽受神经高度控制，但抗炎、前列腺素抑制剂及避孕药治疗有效。

2、神经源性炎症疼痛（慢性或非周期性下腹疼痛）

伤害性不断刺激（外周神经敏化），独立于激素（激素治疗往往无效，而手术可能加重疼痛），病灶过度感觉神经支配，神经生长因子升高，具有类似躯体和内脏特征，还出现反应性抑郁和躯体形式疼痛障碍，采用慢性盆腔疼痛治疗。

3、脊髓痛觉过敏导致中枢神经敏化

伤害性进一步刺激，信号扩大导致神经递质释放（谷氨酸上调），疼痛阈值下降导致脊髓痛觉过敏，盆底肌肉反射性收缩，最终导致盆底功能障碍，采用改善神经递质、心身与理疗等神经源性综合治疗。

四、内异症相关疼痛的治疗及其疗效评价

（一）内异症相关疼痛的诊治流程

治疗原则

• 未合并不孕及附件包块直径<4 cm者，首选药物治疗；

• 合并不孕或附件包块直径≥4 cm者，考虑手术治疗；

• 药物治疗无效者，可考虑手术治疗。

（二）内异症疼痛治疗的常用药及疗效评价

药物治疗需要根据内异症类型、病程以及疼痛类型与程度而相应选择药物，有利于获得药物疗效最大化。

（三）手术治疗内异症疼痛的方式及术后长期管理

手术可以显著改善患者的疼痛症状。一项荟萃分析纳入5项RCTs，比较腹腔镜手术或仅诊断性腹腔镜检查对控制内异症疼痛的有效性。结果显示，与仅诊断性腹腔镜检查相比，腹腔镜手术术后6个月疼痛症状明显减轻。

1、卵巢保留手术

内异症病灶切除术，首选腹腔镜手术。切除肉眼可见病灶，剥除卵巢子宫内膜异位囊肿以及分离粘连，可以保留生育功能，适合年龄较轻或保留生育功能者。

2、卵巢去势手术

切除双侧附件以及所有肉眼可见的病灶，包括深部结节病灶，适合年龄较大、无生育要求、症状重、复发后保留卵巢功能手术或药物治疗无效者。

3、子宫切除术

切除双侧附件及子宫，同时切除所有肉眼可见的病灶，适合无生育要求、症状重、复发后经多次手术或药物治疗无效、年龄大及合并子宫疾病者。

大量文献证实，术后给予药物治疗比单纯手术能提供更长的症状缓解时间，故术后需要辅助药物治疗并长期管理。另外，手术除其本身风险外，还可能发生盆腔粘连、盆腔疼痛和卵巢储备功能下降，故需要药物长期管理，最大化发挥药物治疗的作用，避免重复手术。

（四）内异症相关疼痛的综合个体化治疗

• 内异症相关疼痛的治疗，应根据患者的具体病情进行个体化治疗。

• 首先要确定患者的卵巢功能与生育要求——有无生育要求，是否合并不孕等；

• 其次是根据患者的年龄——青春期、生育期及围绝经期；

• 再次是根据疾病的表型——浅表、深部与卵巢型，以及是否合并子宫腺肌病；

• 第四是根据患者的病程——早期、晚期还是合并慢性盆腔疼痛；

• 最后应在指南指导下先后采用个体化治疗方式——中医与理疗（局封）。