eLife：欲长寿，先自宫？最新研究再证实，雄性激素是长寿的阻碍，阉割可延长寿命

在哺乳动物中，雌性通常比雄性活得长。然而，性别依赖长寿的机制目前尚不清楚。

2021年7月6日，新西兰奥塔哥大学Timothy A Hore及美国加州大学 Steve Horvath共同通讯在eLife 在线发表题为“Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgenregulated loci”的研究论文，该研究开发了第一个用于家养绵羊(Ovis aries)的表观遗传时钟，该时钟可以预测实足年龄，平均绝对误差为5.1个月。研究发现，阉割的公羊与未阉割的公羊相比，衰老速度减慢，至少部分原因是雄激素的去除。

该研究还发现了几种对雄激素敏感的CpG二核苷酸，它们在完整雄性中随着年龄的增长而逐渐低甲基化，但在阉割雄性和雌性中保持稳定。在蝙蝠皮肤和一系列雄激素受体高表达的小鼠组织中，MKLN1也存在类似的性别特异性甲基化差异，这表明它可能在不同的哺乳动物物种中驱动雄激素依赖性低甲基化。

另外，得克萨斯大学 James Nelson 团队在 Aging Cell 在线发表题为“Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice” 的研究论文，该研究通过青春期前阉割遗传异质(UM-HET3)小鼠(一种模拟人类年龄相关死亡率性别差异的独特小鼠模型)探索了青春期后睾丸效应对衰老性别差异的影响。青春期前阉割消除了两性之间的寿命差异，降低了雄性在早期到中年期间的死亡率，延长了雄性的平均寿命，使其与雌性相当。此外，阉割延长了体重增长的持续时间，减弱了雄性早期体重与寿命之间的负相关关系，使它们的生长轨迹与雌性一致。总之，该研究结果表明，在基因不同的小鼠中，青春期后睾丸的活动是长寿和生长轨迹的性别差异的主要原因。这些发现为进一步研究驱动性别特异性衰老模式的基本机制和开发潜在的长寿干预措施提供了基础。

年龄对许多组织和细胞类型的DNA甲基化有深远的影响。当通过使用称为表观遗传时钟的工具对高度相关的年龄依赖性位点进行建模时，仅使用纯化的DNA作为输入即可实现对实际年龄（称为“DNAm年龄”或“表观遗传年龄”）的异常精确的估计。例如，尽管Horvath的353 CpG位点时钟是最早构建的表观遗传时钟之一，但无论组织或细胞类型如何，它都能够以3.6岁的中位数绝对误差(MAE)和0.96的年龄相关性来估计实际年龄。由这种和相关的表观遗传时钟产生的估计值不仅可以预测实足年龄，还可以预测生物年龄，从而可以识别加速或减缓生物衰老的病理以及新的遗传和环境因素。例如，无论种族背景如何，研究发现，与男性和其他对照组相比，女性和特别长寿的个体的表观遗传衰老程度有所降低。

哺乳动物(包括人类)的寿命高度依赖于个体的性别，因此雌性通常比雄性具有寿命优势。尽管是影响年龄相关病理的基本风险因素，但性别如何影响衰老的机制基础却相对未被探索。性激素被预测在衰老过程中扮演着核心角色，雄激素和雌激素都被认为会影响衰老过程的各个方面，这也许并不奇怪。阉割已被证明可以延长实验室啮齿动物的寿命。在关于14-20世纪朝鲜太监和20世纪美国精神病院的男性的历史生存报告中，阉割也与更长的寿命有关。相反，雌激素的产生似乎对雌性衰老有一定的保护作用，切除卵巢的小鼠寿命缩短，将年轻动物的卵巢替换为老年雌性小鼠延长寿命。

事实上，卵巢切除术已被证明可以加速表观遗传时钟，这支持了雌激素的产生相对于男性减缓内在衰老速度的预测。在人类中，自然和手术诱导的更年期也会加快表观遗传时钟的速度，而在口腔细胞样本中观察到，更年期激素治疗会减缓表观遗传衰老。与其他组织相比，女性乳房组织的表观遗传年龄明显提前，进一步暗示性激素。然而，在人类或动物模型中，阉割和/或睾丸激素产生对男性衰老的表观遗传预测因子的影响仍然未知。

绵羊年龄与DNA甲基化之间的关系（图源自eLife ）

绵羊是一种有价值的、但未得到充分重视的人类疾病大型动物模型，与通常研究的啮齿动物相比，它们与人类有着更相似的解剖、生理、体型、遗传学和生殖生活方式。在衰老方面，绵羊表现出显著的雌性特定寿命优势。此外，在许多国家，绵羊被广泛饲养(雄性被阉割)，允许在不增加实验动物使用的情况下进行性别和性激素对衰老的影响的偶然研究。然而，对绵羊分子衰老过程的探索相对不发达，特别是从表观遗传学和性别的角度。

该研究描述了一个强大的绵羊表观遗传时钟，能够估计实足年龄，检测加速衰老的速度，并有助于表观遗传衰老的工作。除了证明绵羊作为衰老研究的优秀模型的效用外，还确定了雄激素依赖的年龄相关甲基化变化，这些变化会影响性激素途径和激素结合TFs的已知靶标。虽然这些变化本身可能不会促进衰老，但鉴定具有年龄依赖性雄激素敏感甲基化模式的位点揭示了可以解释哺乳动物雄性加速衰老的新机制。综上所述，这些发现为性激素水平和性别依赖性衰老之间的机制联系提供了可信的依据。

原文链接：

https://elifesciences.org/articles/64932

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13891