第五届呼吸危重症论坛：孙耕耘：重症呼吸感染患者耐药阴性菌的经验性治疗
2019-03-24 hosttest MedSci原创
重症患者合并院内感染的比例较高，常出现多重耐药菌感染。其中多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌、产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等所致的感染治疗困难，使临床面临巨大挑战。3月 23日第五届全国呼吸危重症论坛上，安徽医科大学第一附院呼吸与危重症科主任孙耕耘教授，结合领域进展及临床经验，重点探讨了重症呼吸感染患者耐药阴性菌的经验性治疗。重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要
重症患者合并院内感染的比例较高，常出现多重耐药菌感染。其中多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌、产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等所致的感染治疗困难，使临床面临巨大挑战。3月 23日第五届全国呼吸危重症论坛上，安徽医科大学第一附院呼吸与危重症科主任孙耕耘教授，结合领域进展及临床经验，重点探讨了重症呼吸感染患者耐药阴性菌的经验性治疗。
重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要遵循抗菌治疗的基本原则：药代动力学(PK)和药效动力学(PD)相结合，设计合适的给药剂量和给药间隔，能提高抗菌药物疗效；消除导致感染的危险因素，积极处理原发疾病；抗菌药治疗的疗程较长，其长短决定于感染的严重程度、患者的基础疾病抗菌药物对菌株的杀菌作用等因素。
β－内酰胺酶抑制剂复合制剂
革兰阴性菌对β－内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一即为产生β－内酰胺酶。β－内酰胺酶抑制剂能抑制包括超广谱酶在内的很大一部分β－内酰胺酶，因此酶抑制剂复合制剂是一类治疗多重耐药革兰阴性菌所致感染的重要药物。我国使用较多、对革兰阴性菌抗菌活性较强的β－内酰胺酶抑制剂复合制剂主要包括头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。
头孢哌酮/舒巴坦
舒巴坦是目前我国治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的最主要药物之一，头孢哌酮与舒巴坦在体外实验证实有协同作用。
在疗效方面，对于治疗鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、产酶的肠杆科细菌所致的感染有效，不能治疗产AmpC酶细菌所致感染。
在安全性方面，应注意一下几点：因主要从胆道排泄，影响肠道菌群，腹泻增加，同时造成维生素K缺乏，导致出血倾向；侧链造成酒精代谢障碍，引起戒酒硫样反应，故停药五天内不得饮酒；舒巴坦的成分与青霉素相似，易交叉过敏；与氨基糖苷类抗生素之间有配伍禁忌，直接混合抗菌活性下降，故不能在同一容器中使用。如确需合用时，应采用序贯间歇静脉输注给药，但必须使用不同的静脉输液管，或在输注间歇期用一种适宜的稀释液充分冲洗先前使用过的静脉输液管。
哌拉西林/他唑巴坦
哌拉西林/他唑巴坦有如下特点：
对绿脓杆菌抗菌活性强；
对大部分产酶（包括ESBLs）细菌有效；
不筛选产ESBLs菌株，不诱导产AmpC酶；
对嗜麦芽窄食单胞菌活性低。
多粘菌素
上世纪70年代，由于肾毒性，多粘菌素被很少用于临床。由于产碳青霉烯酶的耐药革兰阴性菌的增加，可供临床选择的抗生素越来越少。所以多粘菌素作为一种重要的抗生素又回到了临床一线。近年的研究表明，多粘菌素的肾毒性远低于上世纪的发现，甚至低于氨基糖苷类。
因革兰阴性菌广泛增长的耐药性、新抗生素研制贫乏，近10年来多黏菌素重新成为临床医生的选择。主要针对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。
磷霉素
磷霉素常与其他抗菌药合用治疗多重耐药菌感染，如与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染；用于产ESBLs肠杆菌科细菌尿路感染；与其他抗菌药联合用于碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染；磷霉素氨丁三醇口服用于治疗单纯下尿路感染、肠道感染。
其特点是抗菌谱广，对MRS等耐药菌有效，与其他抗菌药无交叉耐药及交叉过敏。不良反应少见。1g磷霉素含钠0.32g，缓慢静滴，肾功能或心功能不全者慎用。
碳青霉烯类抗菌药物
碳青霉烯类抗菌药物具有强大的抗革兰阴性菌活性，《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应症如下：
多重耐药但对本类药物敏感的需氧格兰阴性杆菌所致严重感染；
脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；
病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。
治疗产ESBLs菌的药物
XDR-GNB感染的联合抗菌治疗
XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐：
XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐：
XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐：
MDR嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗:
多粘菌素的联合应用
研究显示，多粘菌素为基础的联合应用治疗XDR-GNB与多粘菌素单药治疗相比，整体的发生率、肾损伤、肾衰竭等无显着性差异，不良反应并没有显着增加。一项多中心前瞻性观察研究显示，与多粘菌素联合碳青霉烯相比，多粘菌素联合替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率更高。
是否倾向于使用哪一种多粘菌素？
CRPA感染的病人用多粘菌素B单药还是联合用药？
IDSA的观点如下：
1. 在XDR铜绿单胞菌广泛流行机构，日常药敏试验必须包含多粘菌素（多粘菌素B和多粘菌素）
2. 不动杆菌导致的HAP/VAP如果仅对多粘菌素类敏感，建议静脉给予多粘菌素类（多粘菌素B和多粘菌素）（强推荐，低质量证据），同时建议辅助吸入粘菌素（弱推荐，低质量证据）。
3. 不动杆菌属导致的HAP/VAP，建议反对使用替加环素。（强推荐，低质量证据）
4. 碳青霉烯耐药菌导致的HAP/VAP如果对多粘菌素类敏感，建议静脉给予多粘菌素类（多粘菌素B和多粘菌素）（强推荐，中等质量证据），同时建议辅助吸入粘菌素（弱推荐，低质量证据）。
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