4周可实现“功能性治愈”！GSK反义寡核苷酸疗法乙肝IIa期研究取得积极结果

8月28日，GSK在2020年线上国际肝病年会（Digital ILC 2020）上宣布反义寡核苷酸药物GSK’836 (GSK3228836)在一项针对慢性乙肝患者的IIa期研究取得积极结果，与安慰剂相比，GSK’836治疗4周可显著降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平以及乙肝病毒DNA载量。

该IIa期研究入组31例经核苷（NA）药物或核苷类似物疗法治疗稳定以及未接受核苷药物治疗的患者，评估150mg和300mg两个剂量水平下皮下注射GSK’836治疗4周的疗效。在最后一剂的皮下注射给药之后，所有患者均继续接受标准的核苷抗病毒药物（替诺福韦或恩替卡韦）治疗6个月，并评估HBsAg水平能否一直维持下降。研究的主要终点包括安全性和耐受性，主要疗效终点包括第4周时血清HBsAg水平以及HBV病毒DNA载量较基线的变化。其他终点还包括一些抗病毒参数和药动学参数。

300mg 剂量组数据显示，在经核苷药物治疗（乙型肝炎e抗原+）和未经核苷药物治疗（乙型肝炎e抗原+以及乙型肝炎e抗原-）的患者中均观察到了HBsAg水平下降，第29天时共有6例患者的HBsAg水平水平降低3 log10 IU/ml以上，其中有4例患者的HBsAg水平已经低于0.05IU/ml的检测限（无法检出，可定义为“功能性治愈”）。另外还观察到2例“功能性治愈”患者可长时间维持HBsAg无法检出状态，包括1例经核苷治疗的患者（从第36天~第113天）和1例为未经核苷治疗的患者（第23天~第126天）。第4周主要疗效终点数据包括：

• 经核苷治疗患者（n=4）的HBsAg水平降低2.51 log10 IU/ml，其中3例患者在第29天时的HBsAg水平降低3 log10 IU/ml以上。1例患者因为在第4天时治疗终止，未纳入数据分析集；安慰剂对照治疗患者（n=2）降低0.01 log10 IU/ml。

• 未经核苷药物治疗患者（n=12）的HBsAg水平降低1.56 log10 IU/ml，其中3例患者在第29天时的HBsAg水平降低3 log10 IU/ml以上；安慰剂对照治疗患者（n=6）降低0.00 log10 IU/ml。

• 未经核苷药物治疗患者（n=12）的HBV DNA载量降低1.66 log10 IU/ml，其中5例患者降低2 log10 IU/ml以上。安慰剂对照治疗患者（n=6）降低0.00 log10 IU/ml。

安全性方面，17例患者中有5例患者观察到了轻至中度的注射部位反应，包括红斑，疼痛，瘙痒，肿胀和/或淤青。患者HBsAg清除时观察到ALT水平急剧上升，这可能反映了被感染肝细胞的清除，ALT水平增高无症状，并可自行缓解。安全性和耐受性可接受，也支持给予更长的治疗时间。

GSK’836 由GSK与Ionis Pharmaceuticals联合发现，GSK在2019年8月与Ionis达成了多项反义寡核苷酸类抗HBV项目的许可合作，GSK’836正是其中一项资产，GSK当前拥有GSK’836的全部开发、注册及商业权益。基于这些数据，GSK决定2020年底在欧洲、非洲、北美和亚洲的多个多家继续推进代号为B-Clear、B-Fine和B-Together的IIb期研究。

乙肝影响全球大约2.6亿人口，每年由乙肝引起的肝衰竭和肝癌而导致死亡的患者达90万例，是全球主要的公共卫生负担之一。当前用于治疗乙肝的核苷及核苷类似物药物能够抑制乙肝病毒，但是并不能将病毒从身体中完全清除。主要是因为乙肝病毒进入宿主体内后，会将自己的基因组整合进了宿主肝细胞核内的NDA，形成了共价闭合环状DNA（cccDNA），之后利用宿主合成mRNA以及病毒颗粒组装所需要的蛋白。当前的药物只能降低HBsAg和病毒DNA水平，很难彻底清除cccDNA，而且停药后易反弹，因此仍迫切需开发能够功能性治愈（HBsAg水平无法检出）和完全治愈（清除cccDNA）乙肝的新疗法。

GSK’836 是一种反义寡核苷酸，能够特异性识别感染HBV的肝脏细胞中用于表达病毒抗原（致病蛋白）的mRNA，通过动员肝脏自身的酶系将病毒mRNA灭活，抑制病毒蛋白HBsAg的水平，以实现功能治愈乙肝的目的。

不过反义寡核苷酸药物仍只是通过作用于病毒mRNA达到在更早期阻断病毒DNA复制的目的，仍很难将cccDNA彻底清除。若想实现“彻底治愈”的目标，仍需开发新作用机制的药物。细胞凋亡抑制蛋白（IAP）抑制剂是一个全新的抗病毒作用机理，其作用靶点并不是乙肝病毒本身，而是作用于宿主细胞上，通过诱导乙肝病毒感染的肝细胞凋亡，从而具有了彻底清除cccDNA的可能性，是彻底治愈乙肝的潜在疗法之一。

亚盛医药8月27日也在Digital ILC 2020大会上公布了其IAP抑制剂APG-1387的临床数据。此次口头报告的临床前研究结果显示，与对照组相比，在3种不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治疗4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和乙肝病毒DNA，以及感染肝组织中的HBcAg和HBV的复制中间体，且在停止治疗后不会反跳。深入研究发现HBV清除可能与肝内HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞的频数和功能的上调有关，且TNFα敲除、CD4+或CD8+ T细胞缺陷均可以完全阻断APG-1387对HBV的清除效应。此外，肝组织RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射诱导肝内免疫相关基因表达上调，且这些基因与急性HBV感染黑猩猩模型肝内差异基因表达谱类似。

以上结果表明，APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性小鼠模型中的HBV感染。IAP抑制剂的应用有望成为促进HBV功能性治愈的新型免疫治疗方案。