【论著】颈动脉比值与烟雾病患者大脑后动脉病变累及的相关性研究

摘要：目的 探讨颈动脉比值(DRICA/ CCA)与烟雾病患者大脑后动脉(PCA)病变累及的相关性｡ 方法 回顾性连续纳入2017年12月至2021年12月吉林市人民医院神经内科､南京医科大学附属常州第二人民医院神经外科通过经皮动脉插管行DSA诊断为MMD的住院患者85例｡根据患者DSA结果,将符合纳排标准的患者分为PCA病变累及组和PCA病变未累及组｡收集两组住院患者的临床资料及影像学资料并进行组间比较,其中临床资料包括性别､年龄､高血压病､糖尿病､高脂血症､吸烟史､脑梗死病史､脑出血病史､抗血小板聚集药物服用史､临床表现(出血型､缺血型､无症状型､混合型);影像学资料包括是否存在后交通动脉开放､铃木分期及DRICA / CCA｡并根据铃木分期评估MMD患者的疾病严重程度,进一步将其分为铃木分期≤ Ⅲ期(早期)和铃木分期> Ⅲ期(晚期)｡对符合纳入标准的MMD患者的双侧颈动脉分别测量并计算DRICA/ CCA｡对于双侧PCA病变累及患者按PCA病变累及较重侧(狭窄率更高侧)纳入;对于单侧PCA病变累及患者按累及侧纳入;对于双侧PCA病变未累及患者按铃木分期较高侧纳入｡后交通动脉开放､铃木分期及DRICA/ CCA以纳入研究侧别的同侧数据进行统计｡将单因素分析中P < 0. 10的因素纳入多因素Logistic回归分析,确定MMD患者发生PCA病变累及的独立影响因素｡绘制MMD发生PCA病变累及与独立影响因素的受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC)､最佳截断值､灵敏度和特异度｡结果 (1)所有患者中,PCA病变未累及组44 例(51. 8%),PCA病变累及组41 例(48. 2%)｡与PCA病变未累及组比较,PCA病变累及组患者中男性占比更高(51. 2%比29. 6%),差异有统计学意义(P < 0. 05);余临床资料差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡(2)两组患者铃木分期分布差异有统计学意义(P = 0. 030)｡相较于PCA 病变未累及组,PCA 病变累及组DRICA / CCA平均数更小（0. 46 ± 0. 10比0. 58 ± 0. 11),铃木分期> Ⅲ期的患者比例更高(82. 9%比52. 3%),差异均有统计学意义(均P < 0. 01)｡两组的后交通动脉开放比例差异无统计学意义(P > 0. 05)｡(3)多因素Logistic回归分析结果显示,DRICA/ CCA是MMD患者PCA病变累及的独立影响因素(OR = 0. 401,95% CI:0. 233 ~ 0. 693,P = 0. 001)｡DRICA / CCA预测PCA病变累及的最佳截断值为0. 523,AUC为0.785(95% CI:0. 689 ~ 0. 880),敏感度为82. 9%,特异度为65. 9%｡ 结论 MMD伴有PCA病变累及的患者同侧DRICA/ CCA较PCA病变未累及患者更小,DRICA / CCA是同侧PCA病变累及的独立影响因素,对于MMD患者同侧PCA病变累及有一定的预测价值｡

烟雾病(Moyamoya disease,MMD)是颈内动脉(ICA)末端及颅内Willis环动脉慢性狭窄､闭塞病变进展伴基底节及丘脑深部侧支血管网形成的脑血管病变｡20% ~ 50%的MMD 患者病变累及大脑后动脉(posterior cerebral artery,PCA),该类患者往往更易发生脑血管不良事件且具有更差的临床预后｡因此,及早预测MMD患者PCA病变累及情况显得尤为重要｡既往研究表明,与PCA 病变未累及相比,PCA 病变累及的MMD 患者累及侧半球铃木分期更高,并且PCA 病变的狭窄程度与其同侧ICA狭窄程度呈正相关｡因此,MMD 患者PCA病变累及情况与ICA病变进展可能相关｡

随着MMD 的进展,患侧主干血管出现负性重构,其不仅可累及ICA颅内段､大脑中动脉等主干动脉,甚至可累及颅外段ICA｡研究表明,颅外段ICA 的管径改变可以间接反应MMD 的进展情况｡颈动脉比值,即ICA近端与颈总动脉(CCA)远端管径比值(diameter ratio,DR;DRICA/ CCA),可反映MMD 颅外段ICA 管径改变的特征｡既往有研究表明,相较于DRICA/ CCA >0. 5的MMD患者,DRICA/ CCA≤0. 5 的MMD 患者的铃木分期更高,且脑血管不良事件发生率更高｡因此,本研究拟探讨MMD患者的PCA病变累及情况及其与前循环颈动脉管径改变的关系,评估MMD 患者PCA 病变累及与DRICA/ CCA的相关性,以及DRICA/ CCA对MMD患者发生PCA病变累及的预测价值｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2017年12月至2021年12月吉林市人民医院神经内科､南京医科大学附属常州第二人民医院神经外科通过经皮动脉插管行DSA诊断为MMD 的住院患者85 例｡本研究为横断面回顾性队列研究,研究方案经伦理委员会批准(吉林市人民医院伦理委员会审批号:EC-20211017-0017,南京医科大学附属常州第二人民医院伦理委员会审批号:[2016]YLB003)｡患者或其家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥ 18 岁;(2)符合日本2021 年修订版MMD诊断标准的患者｡

排除标准:(1)既往接受脑血运重建术(直接､间接或联合脑血运重建)治疗;(2)无完整DSA检查(双侧ICA､双侧CCA 及至少一侧优势椎动脉);(3)存在影响DRICA/ CCA测量的动脉粥样硬化斑块;(4)影像结果不清晰,影响判读｡

1. 2 方法

根据患者DSA结果,将符合纳排标准的患者分为PCA病变累及组和PCA病变未累及组｡PCA病变累及定义为至少一侧优势椎动脉DSA 显示PCA狭窄或闭塞,伴有或不伴有PCA烟雾｡

收集两组住院患者的临床资料及影像学资料,其中临床资料包括性别､年龄､高血压病､糖尿病､高脂血症､吸烟史､脑梗死病史､脑出血病史､抗血小板聚集药物服用史､临床表现(出血型､缺血型､无症状型､混合型);影像学资料包括是否存在后交通动脉开放､铃木分期及DRICA/ CCA｡根据铃木分期评估MMD患者的疾病严重程度,进一步将其分为铃木分期≤ Ⅲ期(早期)和铃木分期> Ⅲ期(晚期)。同时,对符合纳排标准的MMD 患者的双侧颈动脉分别测量并计算DRICA/ CCA:CCA造影动脉期测量ICA近端(下颌骨下方,颈动脉分叉上方1. 5 ~ 2. 0 cm 处)和CCA远端(颈动脉球部近端,颈动脉分叉下方1. 0 ~ 1. 5 cm处)的管径,并计算两者比值｡MMD 患者不同PCA病变累及情况及其DRICA/ CCA测量位置的DSA典型影像见图1｡

临床表现中,出血型定义为入院后头部CT显示的急性脑出血;缺血型定义为入院后头部扩散加权成像(DWI)显示的急性脑梗死;混合型定义为入院后头部CT显示急性脑出血且DWI 显示急性脑梗死;后交通动脉开放定义为颈动脉动脉期DSA提示PCA显影｡

统计分析时,对于双侧PCA 病变累及患者按PCA病变累及较重侧(狭窄率更高侧)纳入;对于单侧PCA病变累及患者按累及侧纳入;对于双侧PCA病变未累及患者按铃木分期较高侧纳入｡后交通动脉开放､铃木分期及DRICA / CCA以纳入研究侧别的同侧数据进行统计｡

1. 3 影像学检查

DSA 检查:采用飞利浦Allura Xper FD20/2D(荷兰)和西门子Artis Pheno血管造影机(德国),每秒采集6 帧图像,CCA 的对比剂自动注射压力为250 PSI,余血管造影压力为200 PSI｡所有患者行DSA检查,包括双侧CCA､ICA和颈外动脉以及至少一侧优势椎动脉的正位及侧位造影｡

其他影像检查:采用头部CT判断是否存在急性脑出血并评估出血位置｡采用3. 0 T MR检查,包括DWI､表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)､磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)等序列｡其中采用DWI及ADC判断MMD患者是否为急性期脑梗死;采用SWI判断急性脑出血潜在的出血位置并鉴别陈旧性脑出血｡

由2名具有5年及以上工作经验的神经放射科医师(对本研究的患者分组和临床信息双盲)分别单独对患者的DSA图像进行判读｡当存在影像学判读分歧时,由第3名有10年神经血管影像判读经验的神经放射科医师做最后裁定｡

1. 4 统计学分析

采用SPSS 26. 0 版本(IBM Corp.,Armonk,New York,USA)软件对数据进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用Fisher确切概率法或χ2 检验｡将单因素分析中P < 0. 10的因素纳入多因素Logistic回归分析,确定独立影响因素｡绘制MMD PCA 病变累及与独立影响因素的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,计算曲线下面积(area under curve,AUC)､最佳截断值､敏感度和特异度｡以P < 0. 05为差异具有统计学意义｡

2 结果

共85例MMD 患者纳入本研究,其中男34 例(40. 0%),女51 例(60. 0%);年龄18 ~ 65 岁,平均(46 ± 11)岁｡既往患有高血压病27例(31. 8%)､糖尿病8 例(9. 4%)､高脂血症15 例(17. 6%),吸烟史14 例(16 . 5 %),既往服用抗血小板聚集药物史4例(4. 7%),脑出血病史7 例(8. 2%),脑梗死病史8 例(9 . 4 %)｡临床表现中,出血型43 例(50. 6%),缺血型29 例(34. 1%),无症状型8 例(9. 4%),混合型5 例(5. 9%)｡混合型5 例患者中,4例(4. 7%)为脑出血与脑梗死位于同侧半球,1例(1.2%)为脑出血与脑梗死位于非同侧半球｡

2. 1 临床资料比较

所有患者中,PCA 病变未累及组44 例(51.8%),PCA病变累及组41 例(48. 2%),其中单侧PCA病变累及31 例,双侧PCA病变累及10 例｡与PCA 病变未累及组比较,PCA 病变累及组患者中男性占比更高,差异有统计学意义(P < 0. 05);余临床资料组间差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡见表1｡

2. 2 影像学资料分析

85 例MMD 患者中,铃木分期≤ Ⅲ 期28 例(32. 9%),其中Ⅰ 期5 例(5. 9%),Ⅱ 期5 例(5.9%),Ⅲ期18例(21. 2%);铃木分期> Ⅲ期57例(67. 1%),其中Ⅳ期17 例(20. 0%),Ⅴ 期34 例(40.0%),Ⅵ期6 例(7. 1%);后交通动脉开放37 例(43. 5%);DRICA/ CCA为0. 23 ~ 0. 82,平均0.52 ± 0. 12｡

两组患者铃木分期分布差异有统计学意义(P = 0. 030)｡相较于PCA 病变未累及组,PCA 病变累及组DRICA/ CCA平均数更小,铃木分期> Ⅲ期的患者比例更高,差异均有统计学意义(均P < 0. 01)｡两组的后交通动脉开放患者比例差异无统计学意义(P > 0. 05)｡见表2｡

2. 3 DR

ICA/ CCA与PCA 病变累及相关性将单因素分析中P < 0. 10 的因素,即以性别､后交通动脉开放､DRICA/ CCA､铃木分期> Ⅲ期､缺血型临床表现为自变量,以PCA 病变累及为因变量进行多因素Logistic 回归分析,结果显示,DRICA / CCA是MMD 患者PCA 病变累及的独立影响因素(OR =0. 401,95% CI:0. 233 ~ 0. 693,P = 0. 001)｡见表3｡

进一步分析了DRICA/ CCA对PCA 病变累及的诊断效能,ROC 曲线分析及计算约登指数结果显示,DRICA/ CCA预测PCA 病变累及的最佳截断值为0.523,AUC 为0. 785(95% CI:0. 689 ~ 0. 880),敏感度为82. 9%,特异度为65. 9%｡见图2｡

3 讨论

本研究对85 例MMD 患者进行了回顾性研究,结果显示,PCA 病变累及组的MMD 患者,PCA 病变累及侧的同侧DRICA/ CCA平均数较PCA 病变未累及组明显更小(P < 0. 01),多因素Logistic 回归分析结果显示,DRICA/ CCA是同侧PCA 病变累及的独立影响因素｡

本研究结果显示,51. 8%(44 / 85)的MMD 患者发生PCA 病变累及,这与既往研究结果相似｡有研究表明,成人MMD 患者PCA 病变累及患者中48. 5% (33 / 68)为男性,而PCA 病变未累及患者45.6%(78 / 171)为男性,差异无统计学意义(P >0.05),但本研究单因素分析结果显示,PCA 病变累及组男性占比较PCA 病变未累及组更高(P <0.05),可能为本研究纳入的样本较少所致｡一项研究纳入45 例单侧或双侧PCA 病变累及的MMD 患者,将ICA 病变分为轻中度狭窄(狭窄率0 ~ 69%)伴缺乏或轻度烟雾状血管形成､严重狭窄(狭窄率70% ~ 99%)伴明显烟雾状血管形成､闭塞伴明显烟雾状血管形成及闭塞伴烟雾状血管形成减少4 个等级,同时将PCA 病变分为无狭窄､轻中度狭窄伴缺乏或轻度烟雾状血管､严重狭窄伴明显烟雾状血管形成及闭塞伴烟雾状血管减少4 个等级,分别记录双侧ICA 及PCA 的病变级别,结果显示,28 例患者双侧ICA 病变级别相同或PCA 病变级别相同,17 例患者ICA 病变级别较对侧半球高,其中3 例(3 / 17)同侧的PCA 病变级别较对侧半球低,14 例(14 / 17)同侧的PCA 级别较对侧半球高,差异有统计学意义(P = 0. 024),提示较高级别的ICA 与较高级别的PCA 倾向于出现在同一侧半球｡Mugikura 等对69 例MMD患儿的DSA 结果分析,58. 0%(40 / 69)的患儿存在单侧或双侧PCA 病变累及,进一步分析显示,MMD 累及PCA 的狭窄程度与同侧ICA 远端铃木分期的级别呈正相关(Spearman 等级相关,P <0. 01)｡本研究结果与上述两项研究结果相似,两组铃木分期分布差异有统计学意义(P = 0. 030),且相较于PCA 病变未累及组,PCA 病变累及组中铃木分期> Ⅲ期的患者比例更高(P < 0.01)｡

伴随MMD 疾病进展,病变不仅可以累及ICA远端,也可能累及颅外颈动脉,进而继发血管管径的改变,相关机制目前尚不明确｡Yamamoto 等研究显示,与健康成人对照组(17 例)的PCA P2 段血管外径[(2. 00 ± 0. 42)mm]相比,MMD 患者PCA狭窄组(7例)P2 段血管外径[(1. 50 ± 0. 34)mm]和闭塞组(10 例)的P2 段血管外径[(1. 10 ± 0. 17)mm]明显减小(均P < 0. 01),该研究认为MMD 患者PCA 管径改变与其ICA 管径改变可能具有相同的机制,包括颅内血管内层纤维细胞增厚､内弹力层不规则波浪样曲折和介质衰退等｡另外,一项研究发现,MMD 患者病变累及通常发生在PCA[96 . 0 %(96 / 100)],较少累及椎动脉与基底动脉[4 .0 %(4 / 100)]｡我们认为MMD 患者PCA 的管径病变严重程度与ICA 管径病变的严重程度呈正相关的可能原因为PCA 与ICA 具有相似的胚胎学起源,两者均为原始ICA 的延续,因此有共同病变的趋势;而椎动脉与基底动脉胚胎发育起源自纵行神经动脉而非原始ICA,因此较少受到累及｡

有研究报道,与无环指蛋白213(ring finger protein 213,RNF213)基因突变组(7 例)MMD 患者相比,RNF213 突变组(18 例)MMD 患者中出现PCA病变累及的占比更高(9/ 18 比0/ 7,P = 0. 027)｡另外,He 等研究亚洲人群中类透明同源蛋白1(diaphanous homolog 1,DIAPH1)基因的突变情况发现,在50 例MMD 患者中,18. 0% (9 / 50)的患者检测到DIAPH1 基因突变,具有DIAPH1 基因突变患者的PCA 病变累及占比高于无基因突变患者[77. 8% (7 / 9)比12. 2% (5 / 41),P = 0. 001],DIAPH1 基因突变与PCA 病变累及相关(OR =29.483,95% CI:3. 920 ~ 221. 736,P = 0. 001)｡尽管发现了MMD 患者PCA 病变累及的相关基因,但PCA 病变累及的筛查仍缺乏较好的临床指标｡Hishikawa 等对32 例行血运重建的MMD 患者进行了5 年的随访,结果显示,PCA 病变累及的12 例患者中有8 例发生卒中,而PCA 病变未累及组(20 例)中仅有3 例发生卒中,两组差异有统计学意义(P = 0.006),因此,对于MMD 患者尽早识别PCA 病变累及情况并预测发生缺血性卒中的可能,是临床亟待解决的问题｡本研究表明,DRICA/ CCA预测PCA 病变累及的最佳截断值为0. 523,AUC 为0.785(95% CI:0. 689 ~ 0. 880),敏感度为82. 9%,特异度为65. 9%,提示DRICA/ CCA对于MMD 患者同侧PCA 病变累及有一定的预测价值,或可为进一步研究MMD 患者通过颈动脉彩色多普勒超声､颈部CT 血管成像或磁共振血管成像等无创､便捷方式筛查及预测同侧PCA 病变累及提供理论基础｡

本研究具有以下局限性｡首先,这是一项横断面､双中心､回顾性研究,样本量小,且纳入的患者均为成人,患儿群体数据缺失,可能存在数据选择的偏倚｡未来需要更大样本量数据的研究｡其次,由于是回顾性研究,我们仅选择了DSA 二维影像的半定量的颈动脉比值作为ICA､CCA 管径的评价指标,缺乏更准确的三维全定量数据,未来需要采用更为准确的颈动脉管径数据进一步研究MMD 患者颈动脉与PCA 的相关性｡

综上所述,MMD 伴有PCA 病变累及的患者同侧DRICA/ CCA 较PCA 病变未累及患者明显更小,DRICA/ CCA是同侧PCA 病变累及的独立影响因素,DRICA/ CCA对于MMD 患者同侧PCA 病变累及有一定的预测价值,为进一步通过无创手段筛查MMD 患者的PCA 病变累及提供了一定的依据｡