Circulation：华中科技大学陈琛/汪道文发现预防扩张型心肌病的潜在新策略

扩张型心肌病的特征是左心室扩张和持续收缩功能障碍。线粒体损伤是扩张型心肌病的关键。然而，潜在的机制仍不清楚。

2024年6月6日，华中科技大学陈琛及汪道文共同通讯在Circulation在线发表题为“LncRNA DCRT Protects Against Dilated Cardiomyopathy by Preventing NDUFS2 Alternative Splicing by Binding to PTBP1”的研究论文，该研究发现LncRNA DCRT通过结合PTBP1阻止NDUFS2选择性剪接来预防扩张型心肌病。该研究发现长链非编码RNA DCRT在正常心脏组织中高度富集，而在扩张型心肌病患者心肌中其表达明显下调。DCRT^-/-小鼠自发出现心功能障碍和扩大，并伴有线粒体损伤。重组腺相关病毒系统转基因或过表达DCRT减轻小鼠主动脉缩窄所致心功能障碍。

在机制上，DCRT通过直接结合心肌细胞核内多聚嘧啶束结合蛋白PTBP1抑制NDUFS2 (NADH脱氢酶泛醌铁硫蛋白2)的第三外显子跳变。NDUFS2第三外显子的跳过通过竞争性地抑制线粒体复合物I的活性并结合PRDX5(过氧化物还氧蛋白5)并抑制其抗氧化活性来诱导线粒体功能障碍。此外，辅酶Q10部分缓解了DCRT减少引起的心肌细胞线粒体功能障碍。该研究表明，DCRT的缺失导致PTBP1介导的NDUFS2外显子跳变，从而在扩张型心肌病发展过程中诱导心肌线粒体功能障碍，这可以通过补充辅酶Q10来部分治疗。

心力衰竭(HF)是一种复杂的临床疾病，在世界范围内显著增加住院和死亡的风险作为HF最常见的病因之一，扩张型心肌病(DCM)被定义为在没有冠状动脉疾病或与左心室损伤程度成比例的异常负荷条件下，收缩功能障碍和左心室扩张。尽管最近的治疗取得了进展，但大量DCM患者仍然会出现心律失常、心衰和心源性猝死。

在DCM的发展过程中，基因突变占病例的35%。获得性DCM可由多种因素引起，包括内分泌失调、药物、毒素和感染因素值得注意的是，线粒体功能异常在DCM的发病机制中起着至关重要的作用。作为真核细胞的“发电站”，线粒体是高度动态的细胞器，在心肌细胞等高能量需求的细胞中尤为重要。线粒体相关基因如TXNRD2和PDK4的突变也可能导致DCM的发展。然而，DCM发展中线粒体功能障碍的潜在机制仍有待阐明。

DCRT在DCM中作用的示意图（图源自Circulation ）

在之前的研究中，研究人员发现心肌细胞线粒体中的lncRNA cytb通过海绵miRNA103-3p减轻应激诱导的ROS产生和肥大，这表明lncRNA可以调节线粒体功能。尽管lncRNA已经在动物心血管疾病模型中得到了很好的研究，但它们在人类DCM患者中的功能仍有待进一步探索。之前的lncRNA谱分析中，在DCM患者的心脏样本中发现了313个显著失调的lncRNA。其中，到正常人类心脏中的lncRNA高度富集，而DCM患者心肌中的lncRNA表达显著下调。该lncRNA被命名为ENSG00000265356.1，DCM抑制转录本(DCRT)。

该研究证明DCRT是一种心肌细胞富集的lncRNA，它位于细胞核中，并且在DCM患者的心脏中其水平降低。DCRT通过募集PTBP1，阻止NDUFS2剪接，减少线粒体ROS的产生，维持心肌细胞线粒体稳态，从而保证心肌细胞的收缩功能。CoQ10可以部分减弱DCRT引起的心功能障碍，这可能是一种有前途的治疗DCM的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067861