病例报告|奥法妥木单抗治疗免疫检查点抑制剂相关副肿瘤性小脑性共济失调综合征1例

摘 要 报告应用奥法妥木单抗（Ofatumumab, OFA）治疗免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）引起的副肿瘤性小脑性共济失调综合征1例。患者，男，57岁，既往小细胞肺癌病史，应用“卡瑞丽珠单抗”免疫治疗，主因“行走不稳1年余，头部不自主晃动1月余”入院。入院后完善头颅核磁、胸部CT、脑电图、腰椎穿刺等相关检查，副肿瘤综合征抗体谱抗GAD65抗体IgG（+），确诊免疫检查点抑制剂相关神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes， PNS），给予OFA治疗(20mg /次)后症状明显改善。本文通过分析该病例的临床特点及诊疗思路，以提高临床医师对该疾病的认识，为类似病例的临床诊治提供参考。

关键词 

奥法妥木单抗；神经系统副肿瘤综合征；免疫检查点抑制剂；小脑共济失调；CD20单克隆抗体

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes， PNS）是一种由免疫介导的肿瘤远隔效应所引起的神经系统症状，而非肿瘤直接浸润、转移所致^[1]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）引起的PNS鲜有报道，且尚无文献报道奥法妥木单抗（Ofatumumab， OFA）用于该疾病的治疗。本文报告PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab）引起的副肿瘤性小脑性共济失调综合征1例，应用OFA治疗后症状明显改善，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，57岁，主因“行走不稳1年余，头部不自主晃动1月余”于2023年7月15日入院。患者于1年余前出现行走不稳，需家人搀扶，无肢体无力，肢体活动欠稳准，严重时不能自行进食，伴吞咽困难、饮水呛咳，伴说话费力、发音困难，伴视物不清，就诊于当地医院，考虑激素不良反应家属拒绝应用，给予丙种球蛋白治疗，效果不佳出院。后间断住院治疗，上述症状稍缓解，遗留行走不稳、肢体活动欠稳准症状。1个月前出现头部不自主晃动，偏向一侧时可缓解，情绪紧张时晃动明显，就诊于我院。既往发现小细胞肺癌2年，行6次化疗和2个周期“卡瑞丽珠单抗”免疫治疗，应用卡瑞丽珠单抗1个月后出现行走不稳、共济失调及言语不清等症状。否认冠心病、糖尿病及脑血管病病史。

专科检查：神清，构音障碍。言语欠流利，反应力稍迟钝，定向力正常，双侧瞳孔正大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，眼球向各方向活动自如，水平方向眼震(+)。右鼻唇沟浅，伸舌不偏，四肢肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射(+++)，感觉系统未见明显异常，巴氏征阴性，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，Romberg征（+），躯干和四肢对称性小脑共济失调，脑膜刺激征阴性。改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分为4分，共济失调等级量表（scale for the assessment and rating of ataxia，SARA）评分为18分（总分40分），简单精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）为20分（参考值30分），蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分为20分（参考值30分）。

三大常规、生化全项、甲状腺功能、凝血常规、术前四项、肺癌筛查均未见异常。胸部CT示右侧第7、9肋骨骨折；两肺多发炎症，以左下肺为著。全身骨扫描：右7前肋及9侧后肋结节状显像剂浓聚增强影像，结合CT考虑骨折；右侧胫骨上端内侧缘显像剂浓聚增强；右侧约第6-7后肋与肩胛骨外缘下段、肩胛下角重叠处显像剂浓聚稍增强；约第4及5腰椎边缘显像剂浓聚稍增强，考虑退变可能性大；双手第1掌指关节显像剂浓聚稍增强，考虑良性关节病变。视频脑电图未见异常。腰椎穿刺术，脑脊液压力110 mmHg（正常值 80~180 mmHg），蛋白0.71 g/L（正常值 0.15~0.45g/L），常规、生化余检查未见异常。脑脊液细胞学未见异型细胞。血副肿瘤综合征抗体谱抗GAD65抗体IgG（+），血+脑脊液自身免疫性脑炎抗体（-）。头颅核磁：双侧额顶叶小缺血灶。

入院后依据小细胞肺癌病史、共济失调临床表现及血清副肿瘤综合征抗体GAD65抗体阳性，并结合患者应用ICI 1个月后出现共济失调及言语不清等症状的既往病史，最终诊断：免疫检查点抑制剂相关神经系统副肿瘤综合征。由于既往免疫球蛋白治疗后，未观察到患者症状或体征的显著改善，并出现头部不自主晃动等新症状，我们决定改变治疗方案。因此，完善B淋巴细胞CD20计数：380个/μL(14.85%)。免疫球蛋白、乙肝定量未见异常后，给予患者单次皮下注射OFA (20 mg)，当天患者出现下肢肌肉酸痛憋胀感，完善下肢动静脉彩超未见异常，D-二聚体未见异常。3 d后患者肌肉酸胀症状自行缓解，共济失调症状好转后出院。使用OFA治疗1周后，B淋巴细胞CD20计数：0个/μL 。1个月后复查，B淋巴细胞CD20计数：8.3个/μL (0.17%)。OFA治疗后随访2个月，B淋巴细胞CD20计数：17.63个/μL (1.42%)，患者症状明显改善。

2 讨论

本例57岁男性，因小细胞肺癌使用卡瑞丽珠单抗，于第2个周期治疗后出现行走不稳、共济失调及言语不清等症状，伴甲状腺素降低及泌乳素增加，经停用卡瑞丽珠单抗、间断给予丙种球蛋白治疗后，临床症状稍好转，但症状反复，此次出现上述症状加重及头部不自主晃动，测血副肿瘤综合征抗GAD65抗体阳性，诊断为免疫检查点抑制剂相关副肿瘤综合征。给予OFA治疗后共济失调症状好转后出院。

肿瘤治疗中引入ICI导致癌症治疗的模式转变^[2]。ICI提高了恶性黑色素瘤、小细胞肺癌等肿瘤患者的总体生存率。这些癌症免疫疗法具有临床益处，但会诱发免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）。ICI治疗可促进肿瘤特异性T细胞的激活，从而导致肿瘤排斥反应。然而，T细胞活性增强会引起免疫耐受性的崩溃引起irAE，这种免疫介导的并发症可以表现为PNS。副肿瘤小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD）是一种以四肢和躯干小脑共济失调为特征的PNS。PCD患者可检测到几种常见抗神经元抗体，如抗Hu抗体、抗Yo抗体和抗Tr抗体^[3]，我国也有文献报告抗Tr抗体阳性的PCD患者^[4]。但在先前的研究中，106例抗GAD65抗体阳性患者中有8例(7.5%)被诊断为明确的PNS^[5]，由此证明PCD也可见于抗GAD65抗体阳性患者，但较为少见。本例患者的诊断更支持ICI相关PNS的原因是：首先，通常PNS是在发现局限性癌症之前检测到的^[6]，但该患者在诊断小细胞肺癌及行卡瑞丽珠单抗免疫治疗之前无神经系统症状及体征；其次，既往文献报告ICI相关PNS症状通常在ICI治疗后3个月内出现^[7]，本例患者首次出现症状为卡瑞丽珠单抗治疗第2个周期后，与文献中ICI相关PNS出现的时间一致。

目前尚无关于ICI相关PNS统一治疗方案，指南认为一旦怀疑ICI相关PNS就立即停止应用ICI并开始皮质类固醇治疗，大多数患者通过这些治疗措施症状得到改善^[7-8]。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）作为免疫治疗的升级可预防永久性神经功能障碍，几项研究证明免疫球蛋白可以改善ICI介导的PNS(如边缘性脑炎)患者的神经功能^[7-9]。此外，文献报告血浆置换在治疗ICI相关重症肌无力中抗体介导的神经毒性中有效^[10]。对于类固醇难治性患者建议迅速升级至其他药物，包括环磷酰胺、利妥昔单抗（Rituximab，RTX）等^[7,11]。利妥昔单抗是第一代人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，有报告其治疗难治性ICI相关神经毒性的有益效果，包括抗GAD65相关边缘脑炎^[12]、血清阴性脑炎^[13]。

此外，OFA作为一种全人源第二代抗CD20单克隆抗体，可与B细胞表面的CD20结合，特异性杀伤表达CD20的B细胞，进而达到杀除B细胞、阻断炎症反应、减少细胞因子和自身抗体的产生来控制病情的目的，可能在ICI相关PNS的治疗中具有潜力。目前OFA尚未被批准用于ICI相关PNS的治疗，但基于B细胞耗竭疗法对自身免疫性脑炎疾病的疗效，我们决定使用CD20抗体OFA对该患者进行治疗。我们选择OFA的主要原因：首先，其具有良好的耐受性，注射相关反应较RTX少见，这表明患者可以受益于OFA完全人源化抗体的优势，本例患者出现短暂性下肢肌肉酸痛憋胀感，随后自行缓解；其次，OFA的维持治疗为每4周给药一次，与每6个月给药一次的RTX相比再次用药前复发率低；最后，更加便捷的管理，皮下给药方法允许相对稳定的患者在家中快速自我给药，这可以减少住院时间，从而减轻住院造成的经济负担^[14]。先前有小病例系列报告OFA用于治疗自身免疫性脑炎是安全有效的^[15]，本例患者确诊后应用OFA治疗临床症状得到迅速改善，用药后无呼吸道和泌尿道感染症状，出院复查几乎检测不到CD20⁺B淋巴细胞，在随访期间症状稳定并有所改善。

综上所述，临床上既往有癌症病史且应用ICI治疗患者出现神经系统症状时，应警惕ICI相关PNS的可能。本病例表明在皮质类固醇、IVIG治疗效果欠佳的情况下，及时应用OFA治疗PNS可能是一种有益的临床选择，其可改善患者的神经功能及预后，但仍需更大样本的观察性研究来进一步验证OFA治疗此类疾病的有效性及安全性。

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【引用格式】刘雅菁，冯双浩，江佳佳，等.奥法妥木单抗治疗免疫检查点抑制剂相关副肿瘤性小脑性共济失调综合征1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（3）：159-161.

【Cite this article】LIU Y J,FENG S H,JIANG J J,et al.a case of paraneoplastic cerebellar ataxia syndrome associated with immunocheckpoint inhibitor treated with Ofatumumab[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(3）：159-161.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.03.007