美国开发癌症个体化治疗策略
2012-03-11 MedSci MedSci原创
近期来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在《癌症研究》（Cancer Research）上发表论文称他们开发了一种基于T细胞的个体化癌症治疗万能策略。这是研究人员第一次构建出一种用于生成适应性强的、遗传改造的T细胞的系统，根据个体患者肿瘤细胞表达的抗原来攻击特异性的肿瘤类型。 文章的资深作者、宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验室医学助理教授Daniel J.
近期来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在《癌症研究》（Cancer Research）上发表论文称他们开发了一种基于T细胞的个体化癌症治疗万能策略。这是研究人员第一次构建出一种用于生成适应性强的、遗传改造的T细胞的系统，根据个体患者肿瘤细胞表达的抗原来攻击特异性的肿瘤类型。
文章的资深作者、宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验室医学助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，现在该系统被应用于健康供体T细胞和人类癌症动物模型的实验中，他们的目标是未来能将这些个体化的细胞导入到患者体内治疗癌症。
肿瘤抗原是免疫应答的潜在靶标，鉴别出患者肿瘤细胞表达的抗原将有助于开发出个体化的癌症治疗方案。肿瘤细胞中生成的所有突变蛋白质都可充当肿瘤抗原。许多的肿瘤细胞均具一些表面蛋白，它们或本不该在这些细胞类型中表达，或本应正常情况下仅在胚胎发育阶段表达。还有一些肿瘤细胞表达一些在健康细胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，从而导致分子信号激活，引起细胞增殖失控。在大多数癌症中，并非所有患者的肿瘤细胞都表达相同的抗原，有时候来自一个患者的肿瘤细胞都可以表达不同的抗原。因为这种复杂性，准确选择癌症治疗的靶向抗原非常重要。
Powell说对T细胞进行遗传改造使其表达一种嵌合抗原受体（CAR），为靶向治疗癌症提供了一条有吸引力的策略。CARs是一类遗传改造受体能够将肿瘤特异性抗体的部分区域连接到免疫细胞上这使得患者的T细胞能够识别肿瘤抗原，从而杀死肿瘤细胞。
利用患者自身的T细胞在专门的实验室中生成大量肿瘤特异性的、抗癌CAR T细胞，然后将它们输入回患者体内进行癌症治疗。这种策略在肿瘤细胞表达相同抗原的患者身上曾获得过有希望的结果。
尽管取得了这些令人鼓舞的结果，当前生成的CARs还只具有一种固定的抗原特异性，这意味着一次还只能靶向一类肿瘤抗原。缺乏这种选择性抗原的肿瘤细胞有可能不被免疫细胞识别而发生增殖，从而限制了其成为有效的治疗方法。为此，研究小组试图探索生成一种更广泛的受体结构，使生成的T细胞能够靶向大量已知的肿瘤抗原。
为了到达这一目的，研究小组设计出了一种新型平台，最终可用于同时或依次靶向多种肿瘤抗原。目前，他们已构建出了几种分别抗mesothelin抗原（这种抗原存在于几种肿瘤细胞类型中）、epCAM（存在于上皮细胞癌）、α叶酸（存在于卵巢癌细胞）的T细胞，最近又构建出了抗CD19（存在于淋巴瘤细胞）的T细胞。
为此，该小组研制出一个新的平台，它们最终可以针对多种肿瘤抗原，同时或顺序。到目前为止，他们已经研制出T细胞对抗原mesothelin的，目前在一些肿瘤细胞类型; EPCAM，目前上皮细胞癌，阿尔法叶酸，目前对卵巢癌细胞;，最近，在淋巴瘤细胞CD19的。
这种万能免疫受体能够识别黏附在肿瘤细胞表面的抗原上的分子。当肿瘤发生时，这种T细胞可生成称为细胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎症应答蛋白。这些蛋白可使酶释放通过孔道进入到肿瘤细胞内，从而杀死它们。
在新论文中描述的新型遗传工程T细胞能够特异识别和结合到用biotin标记分子诸如抗体预靶向的癌细胞。biotin是一种细胞生长必需的复合维生素 B，可与一种称为avidin的分子结合。在万能免疫受体中就包含着avidin分子。因为几乎所有的分子都可以用biotin标记，因此携带 biotin结合免疫受体的T细胞就可以靶向无限数量的抗原。Powell指出这种biotin结合受体提供万能性使得研究人员能够一次，或接二连三靶向不同的抗原组合。
这些研究结果表明万能T细胞显著地扩展了传统的CAR方法，使得研究人员能够生成具有无限抗体特异性的T细胞。从而能使更多患者接受T细胞治疗，改善T细胞免疫治疗癌症的疗效。
目前文章的第一作者、博士后工作人员Katarzyna Urbanska还在继续寻找不同的途径来促进T细胞与肿瘤细胞的互作以求优化这一万能受体策略，更好地将T细胞和biotin标记分子导向体内的肿瘤细胞。
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