Signal Transduct Target Ther：PD-1抑制剂Toripalimab（特瑞普利单抗）联合化疗二线治疗晚期EGFR突变NSCLC一线TKI进展后显示良好抗肿瘤疗效和可控安全性

晚期EGFR突变NSCLC患者首选EGFR-TKI治疗，一线治疗进展后获得T790M突变患者，可选择二线的第三代TKI，比如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。但是对于没有获得T790M突变患者，化疗为主要治疗方式。免疫检查点抑制剂（ICIs）目前广泛应用于肿瘤治疗。因此，上海同济大学上海肺科医院的团队联合国内多家医院开展了多中心II期研究，评估晚期EGFR突变NSCLC患者一线TKI进展后，应用PD-1抑制剂Toripalimab（特瑞普利单抗）联合化疗二线治疗的疗效和安全性。相关结果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上。

2018年4月至2019年3月，共纳入40例患者。患者予toripalimab加卡铂和培美曲塞每3周给药共6个周期，随后toripalimab和培美曲塞维持。主要终点为客观缓解率(ORR)。中位年龄58岁(范围:19-73)，其中女性21例(52.5%)，男性19例(47.5%)。23例(57.5%)患者存在EGFR 19外显子缺失(EGFR 19DEL)， 17例(42.5%)患者存在21外显子L858R突变(EGFR L858R)。TKI一线治疗：20例(50.0%)患者接受吉非替尼，16例(40.0%)患者接受埃克替尼，4例(10.0%)患者接受厄洛替尼。所有纳入患者再活检时均未发生EGFR T790M突变。30例患者接受360mg剂量的toripalimab治疗，10例患者接受240mg剂量的toripalimab治疗。

截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。共有18例(45.0%)患者死亡，22例(55.0%)因疾病进展(PD)而停止治疗。总体客观缓解率(ORR)为50.0% (95%CI 33.8-66.2)，疾病控制率(DCR)为87.5% (95%CI 73.2- 95.8)。36例(90.0%)患者观察到肿瘤缩小。中位缓解持续时间(DOR)为7.0个月，中位无进展生存期(PFS)为7.0个月(95%CI 4.8-8.4)，中位总生存期(OS)为23.5个月(95%CI 18.0-NR月)。

                  疗效评估和预后分析

亚组分析显示，EGFR L858R患者的ORR为58.8%，EGFR 19DEL患者的ORR为43.5%。与EGFR 19DEL患者相比，EGFR L858R患者的中位PFS (7.6 vs 5.4个月，P= 0.639)和OS (23.5 vs 18.0个月，P=0.164)在数值上更长。Toripalimab 360mg组和240mg组(n =10)的ORR相似。我们发现LDH在正常范围患者的ORR数值优于LDH高于正常上限的患者(54.3% vs . 20.0%， P= 0.34)。另外，3例肝转移患者无客观反应，6例CNS转移患者中4例(66.7%)有部分反应。

39/40例(97.5%)的患者出现治疗相关的不良事件(TRAE)。最常见(20%)TRAE包括33例(82.5%)白血球减少症,28例(70.0%)嗜中性白血球减少症,27例(67.5%)贫血,21例(52.5%)AST升高,20例(50.0%)ALT升高,19例(47.5%)恶心、19例(47.5%)血小板减少,15例(37.5%)食欲下降, 11例(27.5%)便秘，10例(25.0%)乏力。3级及以上TRAE患者26例(65.0%)，其中中性粒细胞减少16例(40.0%)，白细胞减少9例(22.5%)，血小板减少4例(10%)，贫血、肺炎、肝功能异常各2例(5%)，上呼吸道感染，食欲减退、斑疹、骨髓抑制、发热性中性粒细胞增多症，肺间质性疾病，胸廓出血各1例(2.5%)。

             AEs

与PD-L1表达阴性患者相比，PD- L1表达阳性的患者ORR数值较高(61.9% vs 36.8%， P =0.204)，中位PFS (7.6个月对5.8个月，P= 0.424)和中位OS (NR vs . 21.0, P =0.052) 较长。PD-L1表达≥10%的患者中，ORR (75.0% vs 39.3%，P= 0.081)和PFS(中位8.1 vs 5.8个月，P=0.697)的差异比较明显，而OS则没有(中位21.1 vs 23.5个月，P =0.424)。

TMB (>中位数)高和低(≤中位数)患者具有类似的ORR (57.1% vs 50.0%， P=0.738)、PFS(中位7.1 vs 5.1个月，P= 0.422)和OS(中位23.5 vs 23.5个月，P=0.541)。有趣的是，CD8 +TIL密度高的患者PFS (中位5.8个月vs . 7.1个月，P=0.726)和OS(中位18.0个月vs 27.1个月，P=0.275) 较短。

与DSPP和TP53 (DT)双野生型相比，DSPP和TP53 (DT)双突变患者的中位PFS显著延长(9.3 vs 4.9个月，P = 0.008)；有趣的是，DSPP可单独作为一种潜在的预测性生物标志物(中位PFS：8.1 vs 5.3个月，P = 0.054)。

                DSPP和TP53预后作用

综上，研究表明，作为EGFR突变NSCLC患者的二线治疗方案，toripalimab联合卡铂+培美曲塞显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。DSPP突变可能作为这种组合的潜在生物标志物。一项III期临床试验正在进行中(NCT03924050)。

原始出处：

Jiang T, Wang P, Zhang J, Zhao Y, Zhou J, Fan Y, Shu Y, Liu X, Zhang H, He J, Gao G, Mu X, Bao Z, Xu Y, Guo R, Wang H, Deng L, Ma N, Zhang Y, Feng H, Yao S, Wu J, Chen L, Zhou C, Ren S. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment in previously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: a multicenter phase-II trial. Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct 15;6(1):355. doi: 10.1038/s41392-021-00751-9. PMID: 34650034; PMCID: PMC8517012.