全新降糖通路来啦！

2021年9月23日，《自然·通讯》发表了首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授团队的最新研究成果：通过抑制 KCNH6 钾通道，黄连素具有全新的高血糖依赖促胰岛素分泌作用。该药 I 期临床研究试验结果令人满意，有望开发出一类可以避免低血糖风险的全新胰岛素促泌剂。

KCNH6 钾通道 胰岛素分泌隐秘“开关

2009年，教授接诊一特殊的糖尿病患者。该患者家族中四代人都有糖尿病，均表现为幼年期的低血糖及成年后的高血糖。更令人惊讶的是，在这 60 余人的大家庭中，糖尿病患者人数竟高达 25 名!这激发了他的思考和探究。

通过对其家族进行基因分析，发现他们存在 KCNH6 钾通道基因突变。通过一系列细胞与动物实验，验证了科学假设：Kcnh6 基因敲除或 Kcnh6 基因点突变小鼠的糖尿病表型特征与该家系糖尿病患者一致——均为幼年期的低血糖及成年后的高血糖。团队进一步实验发现，KCNH6 钾通道功能障碍导致胰岛细胞钙离子内流，短期促进胰岛素分泌，引发低血糖，长期则导致胰岛β细胞凋亡，引发糖尿病。由此，发现了一个全新的、独立于传统胰岛素促泌剂作用的 KATP 通道开关途径——KCNH6 钾通道，也因此提出了“胰岛素分泌双开关”理论，并将 KCNH6 钾通道作为糖尿病新药靶点进行药物筛选，进行了系列研究。

黄连素降糖机制 与 KCNH6 钾通道密切相关

黄连素又称小檗碱（BBR），是人们利用现代医药提炼技术从中药黄连中分离出来的一种生物碱。黄连是一味经典的中药，千百年来中医用它治疗糖尿病，《本草纲目》中就有关于黄连治疗消渴病的记录。在离体胰岛细胞实验中，发现在 25 毫摩尔每升的高血糖水平时，BBR 具有显著的促胰岛素分泌作用，且该作用呈现剂量依赖效果。对比 BBR 对野生型糖尿病小鼠和 Kcnh6 基因敲除糖尿病小鼠胰岛素分泌的影响，研究团队发现 BBR 的确是通过 KCNH6 钾通道实现了促胰岛素分泌作用，它通过加速通道失活来抑制KCNH6 钾通道，抑制通道电流，使得细胞动作电位时相延长，促使内源性胰岛素分泌。

高血糖依赖 有望避免低血糖风险

为了评估 BBR 对人体胰岛素分泌的影响，研究团队招募 15 名健康男性，使用高糖钳夹技术进行了一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照的 I 期临床试验。所有受试者在 BBR 或安慰剂给药后 1 小时进行血糖钳夹试验，控制血糖水平在空腹血糖基础上增加 6.9 毫摩尔每升，经过 14 天洗脱期后进行第二次交叉试验。最终证实，在人体中，BBR 可以显著增加高血糖状态下的胰岛素分泌，但不影响正常血糖水平的胰岛素分泌，在低血糖水平时，BBR 对胰岛素和 C 肽的分泌无影响。

该研究中，BBR 显示了有别于传统胰岛素促泌剂的独特机制，未来可能开发出一类全新的降糖药物。尤其令人鼓舞的是，BBR 的促胰岛素作用是高血糖依赖的，降低了低血糖风险。因此，该药物进一步的临床研究结果值得期待!

原文：杨金奎. 黄连素降血糖 有全新降糖通路[N]. 健康报,2021-10-13(006).