治疗骨质疏松，警惕这类药物的不良反应！

二磷酸盐类抗骨质疏松药，在骨质疏松治疗中扮演着重要角色，其抗骨折的效益在大约30年前就已经被证实，并凭借使用方法、易获性等方面的优势越来越受关注。

但是，尽管拥有相对好的安全记录并且能被大多数病患耐受，二磷酸盐依然在一些案例里被报导出现过一系列的严重不良事件。笔者在内分泌科时就曾遇到这样一个病例：一位骨质疏松患者在应用唑来膦酸（一种类抗骨质疏松药）进行注射治疗时发生高热昏迷，经神经内科、心内科会诊后考虑为唑来膦酸的药物不良反应所致。

所以，为给临床医生应用二磷酸盐类抗骨质疏松药提供参考，我们将二磷酸盐的不良反应列举如下：

一、非典型脆性骨折

在过去的数年中，已经有数例口服使用二磷酸盐类药物的患者出现不寻常的股骨脆性骨折的案例被报道，通常是阿仑膦酸盐；于此同时，有800多脆性骨折上报世界卫生组织不良事件，其病例报告暗示，患者通常有接受二磷酸盐治疗，平均治疗时间为5-6年。

二、心血管疾病

一项研究发现，在动脉粥样硬化的载脂蛋白-E敲除小鼠模型中，二磷酸盐加重了动脉炎症，提高二磷酸盐的浓度在动脉粥样硬化中可能是血栓形成原因的可能性；HORIZON的唑来膦酸盐试验首先提出二磷酸盐可能引起心律失常——在7,805名使用安慰剂的骨质疏松症患者的对照研究中，唑来膦酸组有更多的患者发生心律失常（6.9％vs. 5.3％，P <0.003），作为严重不良事件的心房颤动发生率在唑来膦酸盐组明显更高。

三、肾脏损害

一些动物模型试验和临床病例证明，静脉使用二磷酸盐会以急性肾小管坏死或塌陷灶节段性肾小球硬化的形式引起肾损害。目前已有数例利塞膦酸盐治疗后发生血管内溶血伴发急性肾小管坏死的病例报道。

四、皮肤反应

严重的皮肤反应例如Stevens-Johnson 综合征（SJS 渗出性多形红斑）以及中毒性表皮坏死松解症还是非常少见的（少于1/10000），但是像荨麻疹和皮肤瘙痒并不少见；皮疹是患者停用阿仑膦酸钠排名前15的原因。

Barrera等人从全科医生手里得知，在13180服用利塞膦酸的患者中有42例发生可能与药物有关的皮肤反应；在最近一篇关于二磷酸盐和其他骨质疏松药的皮肤不良发应的综述中，Musette和同事发现服用二磷酸盐发生皮肤不良发应的概率同等于服用抗生素和抗癫痫药。

五、低钙血症

低钙血症在口服二磷酸盐的健康骨质疏松患者中是非常少见的并发症。

有研究表明，在原有轻度或未确诊的甲状旁腺功能减退或患有严重骨软化的中患者中，口服二磷酸盐会显著降低血钙，但同时也会减少癫痫和心衰；在患有多骨性Paget病、但有正常甲状旁腺功能和活跃的骨代谢的患者中，服用利塞膦酸后低血钙同样也可以出现。

另外，如果患者有非常高的骨基础代谢，低钙血症更易发生，这是因为口服二磷酸盐会导致大量的钙磷在骨骼沉积。在唑来膦酸三级预防性试验中，1054个接受静脉注射唑来膦酸（每年次5mg）的髋关节骨折患者中，有0.3%出现低钙血症。

六、其他急性期反应

二磷酸盐急性期反应的主要是流感样症状，包括发热，肌痛，疲劳，而且在许多情况下表现为骨痛。症状往往在数小时或数天后自限，对乙酰氨基酚或其他对症治疗止痛药/退烧药常常对此有帮助。这种类型的不良事件通常是在第一次输注后出现的更加明显。

Thiebaud等表明，帕米膦酸，氯磷膦酸，唑来膦酸盐在全血培养中会增加促炎细胞因子IL-6和TNF-α的释放，给予单次帕米膦酸盐后3天观察到CRP、TNF-α和IL-6增加。

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