疼痛揭秘 | 神秘的岛叶皮层在疼痛感知中起到什么作用？

疼痛感觉是一种复杂的体验，除了感觉成分外，还包括情感、动机以及认知等方面。研究发现不同的大脑皮层和皮层下结构介导了疼痛的这种复杂性以及共患病等其他不同方面，这些结构包括：感觉皮层、前额叶皮层、扣带回、杏仁核、岛叶等。

同时研究还发现这些脑区的联合活动和相互作用是产生疼痛体验的原因。虽然这些脑区在疼痛中的作用及机制逐渐被阐明，但是关于疼痛信号传导的复杂网络，尤其是从疼痛刺激到慢性疼痛演变的机制始终没有令人完全信服的假说。

这同时也让我们必须思考一个问题，是不是大脑中还有某个关键脑区参与从疼痛刺激到慢性疼痛演变的机制未被详细阐明呢？

岛叶由于其解剖特点的复杂性，从而导致其功能也十分复杂，包括参与感觉、前庭功能、听觉、语言、味觉、认知、嗅觉、情绪处理以及自主神经调节等，被认为是大脑重要的『信息中转站』。

正因为岛叶整合了感觉、情感和认知过程，同时参与了厌恶性动机等，岛叶的这些功能可能是疼痛及共患病出现的基础。也有研究发现在生理性和病理性疼痛中起重要作用的关键皮层区域是岛叶皮层。

然而，关于岛叶皮层在疼痛中的作用及其病理机制的研究还很有限。近期希腊学者Labrakakis总结岛叶皮层在正常和病理性疼痛感觉中的神经机制，尤其是岛叶参与疼痛和共患病表达的机制。

01 岛叶与疼痛的关系

随着影像学及电生理技术的发展，越来越多的证据支持岛叶皮层在疼痛处理中的关键作用。在一些应用fMRI对疼痛患者进行研究中发现，最频繁被激活的大脑区域是岛叶。

电生理技术研究中也发现岛叶皮层受到疼痛刺激后是最早被激活的大脑区域之一，提示在疼痛的处理中的岛叶与其他大脑区域平行发生。值得注意的是，岛叶激活与伤害性刺激的强度密切相关表明其参与了强度编码。

另外，岛叶的激活也与疼痛的感知程度相关，这是一个重要的发现，因为它直接将『主观疼痛感知』和岛叶皮层功能联系起来。

此外，电刺激人类岛叶会引起疼痛感，除了次级躯体感觉皮层外，没有任何其他皮层区域可以出现该现象。而岛叶病变也可以改变痛觉。例如岛叶受损个体疼痛评分较高，对疼痛刺激缺乏运动退缩，缺乏情感反应，对疼痛漠不关心，称为无痛觉。例如，在涉及岛叶的中风患者中观察到游离感觉丧失伴神经性疼痛。

同样，岛叶病变介导的癫痫发作伴有强烈的疼痛出现。临床研究也强调了岛叶皮层在慢性疼痛中的作用，显示了岛叶活动、结构的改变与疼痛慢性化之间的关系。例如，在慢性下腰痛患者中，发现个体疼痛感受与内侧前额叶皮质和岛叶连接的改变有关。

另一方面，慢性疼痛的药物治疗逆转了慢性疼痛患者的岛叶皮质连接的改变。纤维肌痛患者岛叶谷氨酸水平较高也支持了岛叶的兴奋性增加是疼痛综合征疼痛超敏反应的原因。

在最近一项对人类受试者的研究中，岛叶皮层可以编码疼痛及共情的感知强度，并且病理性疼痛似乎也与不同的岛叶亚区有关，因为在慢性疼痛中，岛叶的激活从后岛叶(pIC)转移到前岛叶(aIC)。

最近的临床研究已经将岛叶皮层作为一个潜在的脑深部电刺激治疗干预慢性疼痛的部位。在中枢神经性疼痛患者中，对后岛叶反复经颅磁刺激可提高热痛阈值，但不影响神经性疼痛评分。

在一项癫痫患者的初步研究中，电刺激前岛叶可增加热痛阈值。因此，岛叶皮层可以成为慢性疼痛患者管理的非药物治疗的一个重要部位。

02 岛叶在疼痛中的作用

以人为研究对象的研究中已经提供了很多关于岛叶与痛觉的联系的信息，然而，参与这种关联的细胞和突触机制仍不清楚。

同样伴随着实验技术的发展，虽然动物模型的研究现在开始填补这一空白，但仍然有限。例如，对小鼠 pIC单个细胞的体内成像显示，28%的细胞对电冲击/疼痛刺激作出反应，并且该实验进一步通过光遗传发现pIC的疼痛反应神经元的激活可能会导致情感行为。此外也有研究提示aIC的可塑性改变可能与慢性疼痛超敏反应有关。

03 岛叶在疼痛调节中的作用

人体对疼痛反应是一个复杂的网络，因此本文叙述作者基于目前的文献还总结了岛叶疼痛反应中作用，如下图所示。

图1 岛叶皮层在疼痛下行调节网络中的作用。下行调节的直接和间接途径。绿色箭头表示抗伤害感受，紫色箭头表示正向感受作用，红色表示GABA能抑制。ACC:前扣带皮层，aIC:前岛叶皮层，LC:蓝斑，MCC:中扣带皮层，mPFC:内侧前额叶皮层，PAG:导水管周围灰质，pIC:后岛叶皮层，RMN:中缝大核，S1:初级躯体感觉皮层，SC:脊髓。

04 最后总结

大量证据证实岛叶皮层在疼痛中起着重要作用，然而，我们对岛叶皮层引起疼痛的方式及其与疼痛的慢性化的关系的了解仍处于初级阶段。

临床和临床前数据表明，在病理条件下，岛叶活动的增加与疼痛感知和疼痛超敏反应的增加有关。动物模型的数据表明，岛叶活动的增加对疼痛超敏反应的机制是通过激活伤害性感受下行通路，岛叶可能是在疼痛下行调节网络中处于核心位置。

与大多数参与疼痛处理的其他脑区相似，岛叶除了在疼痛中发挥作用外，还参与许多其他功能。因此，病理性疼痛引起的岛叶回路的改变也可能影响到岛叶的其他功能，因为它们有共同的组成部分。这可能是随之而来的疼痛相关并发症的基础。

因此，进一步研究岛叶在疼痛中作用，尤其是研究疼痛和共患病之间岛叶自身及其与其他脑区环路改变的机制，可以提高我们对疼痛的理解，并可能增加治疗干预的可用策略。

参考文献：

Labrakakis C. The Role of the Insular Cortex in Pain.Int J Mol Sci. 2023;24(6):5736. Published 2023 Mar 17. doi:10.3390/ijms24065736.