脓毒性休克的肠内营养：呼吁转变范式思维

综述目的：

确定当前用于评估脓毒性休克患者肠内营养的依据，概述建立肠内营养不耐受（enteral feeding intolerance，EFI）的危险因素，描述脓毒症休克患者建立肠内营养面临的难题，肠内营养不耐受的定义，并确定用于指导肠内营养治疗的床旁监测手段。

最新发现：

NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的试验结果更好地阐述了循环性休克危重患者肠内营养的剂量。在这两项试验中，随机接受早期标准剂量肠内营养的脓毒性休克患者胃肠道并发症发生率更高。与其他纳入了循环性休克患者的随机对照试验结果相比，NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的患者肠缺血发生率更高，病情更重，并且在使用较高基线剂量血管活性药物的基础上接受了全剂量肠内营养治疗。这些试验结果提示疾病的严重程度、血管活性药物剂量以及肠内营养剂量能影响临床预后。

摘要：

早期建立肠内营养有利于维护肠道屏障功能，然而如果在肠道低灌注的情况下建立肠内营养所带来并发症（例如肠缺血）的风险将抵消掉这些益处。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3试验的结果证实在危重症早期急性阶段，肠内营养支持需遵守“少即多”的策略。在缺乏床旁评价工具来指导脓毒性休克患者开始和推进肠内营养的情况下，必须通过考虑血管升压药的剂量、肠内营养剂量和疾病的严重程度，并权衡引入肠内营养对维护肠道屏障功能的益处与危害风险。

关键词：

循环性休克，循环管理，重症监护的早期急性阶段，肠内营养，ICU，脓毒症，脓毒性休克

引言：

脓毒性休克以病原体相关蛋白分子介导的异常免疫和炎症反应从而引起的循环、细胞及代谢异常，临床上可以通过在感染基础上需要使用血管活性药物维持循环来识别。很多脓毒性休克患者接受机械通气从而需要人工喂养。低血压危重症早期急性阶段的症状，表现为验证、分解代谢和蛋白水解增加，但同时也是肠道黏膜水肿受损的机会窗口期。

对于脓毒性休克患者来说，寻找肠内营养最佳时机、途径和剂量的结果令人沮丧，而且往往是错误。尽管近年来大型偶中心随机对照研究已经阐明了脓毒症休克早期建立肠内营养的作用、时机和剂量，但由于ICU患者存在异质性、具有不同的营养需求、耐受性以及疾病的严重程度，因此无法建立一个全面的营养治疗方案。因此并不是针对所有的ICU患者建立单一的营养策略，而是通过评估每位患者接受肠内营养的获益、风险以及耐受程度后决定。

本综述的目的是评估脓毒性休克患者早期营养治疗剂量和肠内营养不耐受危险因素的证据，描述脓毒性休克患者启动肠内营养治疗面临的难题，评价肠内营养不耐受以及床旁监测手段对指导营养治疗的意义。

目前评价循环性休克患者营养的证据

2019年欧洲肠外和肠内营养学会危重症护理营养指南指出，“由于目前没有进行干预研究，因此针对接受血管升压药或非药物治疗的脓毒性休克患者无法提出拥有循证支持的建议'。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究更好的揭示了在循环性休克危重症第一周的患者中所气道的作用以及合理剂量。

NUTRIREA-2多中心研究随机抽选了4000名机械通气患者，其中有三分之二为脓毒性休克，在危重症第一周接受早期全剂量肠内或肠内营养并把28天死亡率作为主要研究结果。两组之间死亡率没有差异。但是相较于肠外营养，接受肠内营养治疗组的患者呕吐（34 vs. 24%, P≤0.0001）、腹泻（36 vs. 33%, P=0.007）以及临床治疗肠缺血（2 vs. <1%, P=0.007）的发生率更高。

最近，NUTRIREA-3多中心研究纳入了以脓毒性休克为主的3000多名机械通气患者并随机分为限制热卡喂养（6kcal/kg.day）及标准热卡喂养（25kcal/kg.day）并评价两组间90天死亡率为主要研究结局。在此项研究中有超过75%的患者接受了肠内营养治疗。研究结果发现两组间90天死亡率没有差异，但和标准剂量相比，限制热卡组停用血管活性药物的时间（风险比1.07,95%置信区间0.99-1.15，P=0.05）以及ICU死亡率（32.7 vs. 29.5%，P=0.051）。均有改善。然而NUTRIREA-2研究发现，与早期限制热卡喂养相比，标准热卡喂养患者的呕吐（25.5 vs. 20.2%，P < 0.001）、腹泻（33.3 vs. 28.9%, P=0.004）和肠缺血（1.8 vs. 0.9%, P=0.030）发生率更高。

同时NUTRIREA-3研究还发现接受早期标准热卡喂养的患者发生非胃肠道相关并发症风险更高，其中包括；低磷血症（61.3 vs.53.5%, P < 0.001）、高血糖（随机血糖13.6 vs.11.6mmol/L，）、液体过负荷、机械通气时间延长（6 vs. 5天, P=0.007）。

NUTRIREA-2和NUTRIREA-3试验是目前最大的随机对照试验，分别评估了危重症患者在早期急性休克阶段的营养治疗途径和剂量。研究结果并没有证明限制热卡喂养由于标准热卡喂养，而提示了早期的标准全剂量热卡喂养对循环性休克的患者是有害的。在两项研究中早期接受标准剂量热卡支持的患者肠缺血发生率明显高于以往的研究报道。在纳入了接受肠内营养的循环性休克危重患者的回顾性、前瞻性观察和随机对照试验中，肠缺血率为0.3%。另一项随机对照试验TARGET中，研究了随机抽取的3900多名危重患者，其中有接近三分之二的患者存在循环性休克，在危重症的第一周随机接受强化营养或常规营养治疗。在入ICU的15小时内进行随机分配后的1小时内开始给予肠内营养，该研究提供了比NUTRIREA-3更高剂量的一样支持。但在NUTRIREA-3研究的27名（1.8%）患者中观察到了肠缺血，而在TARGET试验的3957名患者中只有2名（0.05%）患者发生了肠缺血。同样的CALORIES随机试验抽取了超过80%的危重患者第一周接受早期肠内或肠外营养。在随机接受早期肠内营养（平均15.5kcal/kg.day）的1197名患者中，有1名（0.08%）患者出现了可疑的肠缺血表现（表1）。

疾病严重程度、血管活性药物和肠内营养剂量与预后之间的关系

疾病严重程度、血管活性药物剂量以及满足肠内营养目标而提供的热卡和蛋白质剂量与胃肠道并发症的发生率相关，特别是在NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究中高肠缺血发生率。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究代表了一组特定患者。NUTRIREA-2患者SOFA平均基线得分为11（±3）分而NUTRIREA-3中位基线评分为10分（IQR 8-13）。在一项前瞻性多中心观察研究中Flordelis-Lasierra发现SOFA评分水平与肠内营养相关并发症相关。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究死亡率均超过40%而相比之下CALORIES和TARGET的死亡率均在40%以下。

2. NUTRIREA-2和NUTRIREA-3的患者均接受了超过0.5ug/kg.min去甲肾上腺素剂量，这明显超过了其他关于休克患者肠内营养的研究。有证据表明低剂量去甲肾上腺素患者使用肠内营养能够改善临床预后，而接受高剂量去甲肾上腺素的患者肠内营养可能会促进肠内营养不耐受和胃肠道功能障碍。在按照去甲肾上腺素剂量对休克患者进行分层的最大规模观察性研究中，Ohbe等人发现低（OR 0.84,95% CI0.77-0.93；＜0.1ug/kg.min）中（OR 0.77,95% CI0.68-0.86；0.1-0.3ug/kg.min）剂量去甲肾上腺素患者早期肠内营养能够降低死亡率，而接受高剂量（OR 0.96,95% CI0.81-1.14；＞0.3ug/kg.min）去甲肾上腺素的患者却没有降低死亡率。目前并没有关于早期肠内营养剂量的报道。Sabino等在针对319名接受肠内营养患者的回顾性观察研究发现使用去甲肾上腺素（最高剂量0.16ug/kg.min）和没有使用血管活性药物的患者相比，两组间肠缺血和呕吐的发生率没有差异，四例发生肠缺血的患者有两名未使用血管活性药物。在一项观察性研究中，Wang等将66名循环性休克（80%为感染性休克）是否发生肠内营养不耐受进行分组发现去甲肾上腺素剂量超过0.2ug/kg.min能够预测肠内营养不耐受，其敏感度为88%。Qi等人发现能够耐受肠内营养的患者去甲肾上腺素用量较低（0.23（±0.7）vs.0.28（±0.1）ug/kg.min，P=0.049）。

3. 完全肠内营养即接近于目标热卡和蛋白剂量与肠内营养不耐受和非闭塞性肠缺血（nonocclusive bowel ischemia，NOBI）相关。EFFORT中的一项队列观察研究发现接受机械通气的脓毒性休克患者（去甲肾上腺素剂量0.3ug/kg.min）在接受13.5kcal/kg.d的早期肠内营养治疗后ICU住院天数、撤离血管活性药物及未机械通气天数没有改善。在一项试验性随机对照试验中，在机械通气脓毒性休克患者早期肠内营养与未启动肠内营养相比，肠内营养组接受去甲肾上腺素的中位剂量为0.08ug/kg.min（IQR 0.05-0.25）。与早期肠内营养组相比未启动肠内营养的患者胃肠道并发症发生率更高，但无肠缺血的报道。

脓毒性休克患者启动肠内营养的难题

肠道内的生化、物理以及免疫屏障能够抵御肠道内病原体并且维持维持肠道的抗炎反应。脓毒性休克相关的免疫和炎症通路的激活会引发细胞因子风暴。例如肿瘤坏死因子、白介素-1和白介素-6等细胞因子会破坏肠道黏膜屏障。

肠道微生物群与其他器官建立了共生轴，包括大脑（肠-脑轴），心脏（肠-心轴）和肝脏（肠-肝轴）。而脓毒性休克的病理生理改变以及治疗措施（例如抗生素的使用）会促进长袄生态失调。肠道微生态失调会破坏与其他器官的相互作用，这表明肠道在下游并发症中起着核心作用。目前已证明肠道屏障功能受损和生态失调会导致肠源性炎症反应。肠道屏障被破坏会导致通透性增加、粘液层变薄并加速肠上皮细胞的凋亡。全身炎症反应综合征引起的肠道微生物菌群的病理改变被称为“肠源性脓毒症”随后的病理生理学改变会导致多器官功能衰竭。

滋养肠道黏膜（与肠内营养）的益处在于能够维持肠道微生物稳态、维持肠道屏障的防御功能以及促进并维持肠道适当的免疫反应。不建立肠道一样会导致肠道废用相关的不良后果。

相反脓毒性休克的危重患者（接受血管活性药物）启动肠内营养会增加肠内营养不耐受和胃肠道功能障碍的风险。Klanovicz等人用欧洲重症监护医学会的急性胃肠道损伤（AGI）标准评估163名感染性休克机械通气患者且发现AGI在ICU入院的第一周发生率最高。有87%的患者存在急性胃肠道功能损伤的风险或相关功能障碍，而12%的患者发生率急性胃肠道功能衰竭、此类患者普遍心率更高且平均动脉压水平更低。Heyland等人对超过15000名患者的分析发现，脓毒症与肠内营养不耐受相关（OR 1.34；95% CI 1.17-1.54），并且一旦发生肠内营养不耐受那么每日死亡风险增加1.5倍（95% CI 1.4-1.6；P＜0.0001）。NUTRIREA研究发现NOBI是EFI中最严重的类型与高死亡率相关，但是如何预测仍具有一定挑战性。

肠内营养不耐受的分级

胃肠道具有一系列功能，但其功能障碍的症状只限于一些传统方式进行检测，例如肠鸣音减弱、腹胀、恶心/呕吐和停止排气排便。然后EFI相关的临床症状可能和实际情况不相符合。虽然高达85%的危重患者会出现EFI相关症状但实际上90%的患者都能够成功建立肠内营养。在过去的十年里，我们付出了巨大的努力来定义EFI但由于其表现和实际情况不相符合而使得此项策略实施困难。

更重要的是需要区别两种与预后相关的不同程度的胃肠道功能障碍。低风险胃肠道功能障碍床旁检查可能表现为肠鸣音减少、便秘、腹胀和恶心/呕吐等症状。高风险肠道功能障碍则表现为腹腔高压、腹腔间隙综合征和NOBI。值得注意的是低风险相关的症状和体征可能是危重症患者发生高危胃肠道功能障碍的早期表现。

床旁和生化检查评估胃肠道功能用以指导营养治疗

目前还没有能够用来预测EFI和胃肠道功能障碍的床旁及生化指标。目前一项概括性综述发现没有用以监测危重患者胃肠道功能的金标准。在最近一项评估NOBI生物标志物准确性的系统性综述中，Reintam-Blaser等人[31]发现18个生物标志物对预测NOBI缺乏敏感性和特异性。Franzosi等收集了141例耐受和不耐受营养治疗的脓毒性休克机械通气患者的临床数据，在12小时时，皮肤斑驳评分是营养治疗失败的预测指标（相对风险（RR）1.28，95%CI 1.09–1.50），在48小时内，与耐受营养治疗的患者相比，营养不耐受患者的斑驳评分、血清乳酸水平和去甲肾上腺素剂量更高。利用皮肤斑驳评分预测机械通气脓毒性休克患者EFI是可信的但是仍需要进一步评估。

临床医生不能将低风险相关的症状和体征作为开始或停用肠内营养的直接依据，而是应该在考虑到疾病严重程度及床旁检测结果谨慎判断。腹泻作为常见的临床表现存在一定问题，因为与20%的EFI或肠道功能障碍的病例相关。在ICU中腹泻的原因往往与低容量失禁有关但这并不能代表真正的腹泻。ICU腹泻的原因通常与药物相关，有超过60%的病例报道与山梨醇、导泻药物、灌肠、肠道治疗中使用的栓剂、抗真菌或抗生素相关。此外有17%的腹泻由艰难梭菌感染导致。

胃残余量（gastric residual volumes，GRVs）是与肠内营养相关的任何不良事件的标志，包括恶心/呕吐、胃排空延迟、反流、误吸或肺炎。监测GRVs并不能防止反流或误吸的发生，而其监测结果往往会影响肠内营养的启动。胃肠功能障碍和EFI定义过度依赖于GRVs，应该尽量避免将其重新纳入不耐受监测指标。胃肠道出血通常与肠内营养无关，其发生率反而会随着肠内营养而减少，因为肠内营养能够促进黏膜血流、降低应激性胃炎的风险。NUTRIREA-2和NUTRIREA-3试验中未报告随机分组后胃肠道出血的发生情况，TARGET试验中3957名患者中有4名（0.1%）和CALORIES试验肠内营养组中1197名患者中有8名（0.7%）发生了胃肠道出血（表1）。

在没有结合疾病严重程度的情况下，低风险相关体征与胃肠道运动和功能相关性差。它们的存在可能反映了胃肠道疾病以外的临床因素，如联合干预、长时间卧床或使用某些药物，包括麻醉剂和镇静剂。此外低风险相关症状体征可能会随着肠内营养的建立而得到改善。早期提供肠内营养可以防止这些体征和症状的出现，最大限度地减少腹胀、肠梗阻进展以及停止排便和排气的风险。而延迟肠内营养可能会导致这些症状体征的加重。密切观察患者在建立肠内营养后的反应性比提前干预这些症状体征可能对临床医生更有帮助。

总结：脓毒性休克会破坏肠道屏障功能，而早期建立肠内营养对保护肠道屏障有益。在NUTRIREA-2和NUTRIREA-3试验中，在危重症第一周为接受高剂量血管活性药治疗的大部分感染性休克患者提供早期全剂量营养，其肠道和非肠道相关并发症更多。因此为病情严重别个使用较高剂量血管活性药物的患者建立早期全剂量肠内营养是有害的，并提出了以下问题：急危重症早期肠内营养的目标是什么？脓毒性休克患者开始肠内营养需要评估益处（保留肠道屏障功能）和危害（包括NOBI在内的胃肠道功能障碍）。早期的评估应该考虑到三个关键因素：去甲肾上腺素剂量小于0.3ug/kg.min，肠内营养剂量小于总需求的25%，使用有效的危重程度评分系统评价预期死亡率低于40%（例如SOFA评分＜9分）。如果满足这些条件则提示有早期成功建立肠内营养的可能性，并且可以通过给予限制剂量的肠内营养支持来减少并发症的发生并实现保护肠道黏膜和屏障功能的目标。而当监测不满足上诉指标时临床医生应该警惕并发症发生的风险显著增加。当合并有2项低位症状和体征并当上诉三项因素中任何一条不满足时，可能提示该患者为高风险人群。总而言之，NUTRIREA-2和NUTRIREA-3研究结果为急危重症早期急性阶段“少即是多”的肠内营养策略提供了可靠依据。