韩雁冰副主委：女性癫痫患者的生育力研究
2017-10-09 韩雁冰 人民卫生出版社《临床知识
动物实验和对癫痫患者的研究均证实，癫痫或AEDs可增加癫痫女性患者生育风险，而生育力是青春期女性癫痫患者最关心和担心的问题。在服用AEDs的患者中，大约1/3为孕龄女性，其中几乎一半的患者为非计划怀孕。妊娠女性的癫痫患病率为0.3%～0.8%，使其成为孕妇中常见的神经疾病之一。据报道，癫痫女性的受精率只是正常人群的2/3，特别是在颞叶癫痫患者中，并且右侧颞叶癫痫患者出现性功能障碍的概率大于左侧
动物实验和对癫痫患者的研究均证实，癫痫或AEDs可增加癫痫女性患者生育风险，而生育力是青春期女性癫痫患者最关心和担心的问题。在服用AEDs的患者中，大约1/3为孕龄女性，其中几乎一半的患者为非计划怀孕。妊娠女性的癫痫患病率为0.3%～0.8%，使其成为孕妇中常见的神经疾病之一。
据报道，癫痫女性的受精率只是正常人群的2/3，特别是在颞叶癫痫患者中，并且右侧颞叶癫痫患者出现性功能障碍的概率大于左侧颞叶癫痫患者。还有报道显示仅仅1/3的癫痫女性受孕情况与其未患癫痫的姊妹相同，此外，癫痫女性的流产率还是正常女性的2倍。生育能力变成了育龄期癫痫女性和专科医生都最关心的问题。因此，国际抗癫痫联盟发起了关注女性癫痫、抗女性癫痫运动的呼吁。
本节将从女性患者常见问题入手阐述癫痫发作、各种AEDs、精神因素等对女性患者生育力的影响，给神经科医生提供正确而全面的生育期女性癫痫患者孕前指导。
一、癫痫对生育力的影响
传统观念认为女性癫痫患者的生育能力较非癫痫女性低，其原因可能是多方面的。
首先与癫痫发作类型、发作情况及癫痫灶的部位有关，由于其可直接或间接影响下丘脑-垂体的功能，造成癫痫患者性激素水平的异常，导致癫痫女性内分泌紊乱，主要表现为如下几点：
①PCOS：PCOS在正常人群发病率约4%～6%，在女性颞叶癫痫患者高达10%～25%。PCOS是高雄激素血症导致卵巢慢性停止排卵的一种形式，是女性月经周期紊乱的常见原因，可致多毛症、滤泡停止发育、生育力下降。②下丘脑性停经：Herzog等研究发现，正常女性提前停经为1%，女性颞叶癫痫患者在30岁前可因下丘脑功能紊乱致停经达4%，在下丘脑性停经中，促性腺激素被扰乱，血清黄体生成素（LH）水平低，这导致了停经、少经和不育。③高泌乳素血症：部分癫痫患者发作后血清泌乳素水平升高，导致月经失调，如多经、少经或停经，生育能力低。④月经周期紊乱：癫痫反复发作可致下丘脑、垂体释放促性腺激素（GnRH）、性激素分泌减少，导致月经周期紊乱，1/3的全面性发作的癫痫患者在月经周期无排卵从而很难受孕或者容易流产。⑤卵巢早衰：癫痫发作引起体内血管舒缩功能障碍导致生殖器官血供下降，并对子宫、卵巢重量及组织结构产生损害，引起卵泡计数减少，卵巢滤泡发育异常；卵巢储备功能下降，生殖功能减退，对于育龄女性原发性癫痫患者应早期通过彩色多普勒超声监测卵巢动脉血流，以预测卵巢功能状态，及时纠正生殖内分泌功能紊乱，以提高患者生殖能力。
其次是癫痫发作导致性功能障碍。癫痫发作致患者性功能障碍的比例约为30%～40%，这也是癫痫患者生育力下降的一个重要原因，可能是继发于抽搐发作对PRL、GnRH和性激素水平的改变。与癫痫发作有关的神经化学事件也可能影响性行为，癫痫发作后脑中GABA、5-HT和内源性阿片肽浓度的升高足以导致短暂性功能障碍。性功能障碍在一些部分性癫痫患者（具有明确病灶，尤其是颞叶癫痫患者）较全面性癫痫患者有着更高的发生率。
二、抗癫痫药物对生育力的影响
最近有一项关于癫痫与妊娠的前瞻性研究发现，癫痫妇女发生不孕的风险增高，联合用药治疗者更加明显。女性癫痫患者不孕的风险较高，尤其是服用多种AEDs者，她们不孕的患病率为38.4%，是普通女性（15.2%）的2倍。服用苯巴比妥者不孕的风险较高，而服用丙戊酸或其他药物不孕的风险并不明确。暴露于AEDs的癫痫妇女不孕率（单药治疗为31.8%，两种药联合治疗为40.7%，多药联合治疗为60.3%）明显高于非癫痫妇女（7.1%）。AEDs主要影响到性腺的功能，干扰性激素代谢，酶诱导AEDs可能增加雌、孕激素的新陈代谢，还会将性激素从性激素结合球蛋白中置换出来，进而影响到癫痫患者生殖功能。因此，性功能障碍和生殖功能紊乱在癫痫女性中是常见的。
（一）丙戊酸钠
丙戊酸钠治疗与PCOS的发展有很大联系。20岁以前就开始使用丙戊酸钠治疗的女性患者的内分泌系统更容易受到影响，青春期女孩中丙戊酸钠可导致睾酮水平高达57%，体重增加。对于女性癫痫患者，VPA也能导致雄激素化作用与血清睾酮浓度增加，月经紊乱，并易于发生PCOS而致不孕。国外某研究表明，正常女性PCOS发病率为4%～6.79%，癫痫妇女中可高达为10%～25%，服用丙戊酸钠组的PCOS发生率为34.4%，明显高于未用药组及非丙戊酸钠组。故生育期的癫痫妇女应避免使用这一类的AEDs。
（二）卡马西平
卡马西平可以使血清性激素结合蛋白（SHBG）水平升高，从而导致雌激素生物活性的降低，长期使用卡马西平会引起月经失调，其导致睾酮生物活性下降，理论上促进了女性雄激素增多症的发生。然而，血清雄激素指数较低的临床意义尚不明确。Svalheim等的研究同时发现卡马西平降低了孕酮浓度。
（三）拉莫三嗪
目前尚缺乏关于拉莫三嗪对生殖内分泌影响的报道。Roste等研究证实长期饲喂拉莫三嗪的非癫痫大鼠卵巢形态没有发生改变，而饲喂丙戊酸钠则发生了病理性改变。
（四）左乙拉西坦（LEV）
最近的研究表明，LEV对女性癫痫患者的生殖内分泌功能无影响。Taubol等应用猪卵巢滤泡细胞的研究发现，在无促性腺激素存在的基础条件下，LEV使睾丸激素水平升高，雌二醇分泌减少。而Svalheim等的研究表明，长期饲喂LEV的Wistar大鼠卵巢平均重量呈剂量相关性增加，卵巢滤泡囊肿数量无改变，但黄体和次级卵泡数量与对照组相比明显增多。饲喂LEV组血清睾酮水平明显升高，而雌二醇水平明显下降。最近Taubol等在一项应用人卵巢细胞的基础研究中发现，LEV对雌二醇分泌无影响，但LEV与VPA均促进了卵巢细胞的凋亡。
（五）奥卡西平（OXC）
OXC对女性癫痫患者生殖内分泌的影响尚缺乏系统研究。然而，一项基础研究表明，OXC可能通过未知机制导致雌性恒河猴生育能力下降。最近L？fgren等的小样本临床试验证明，OXC和CBZ均可导致血清睾酮水平和自由雄激素指数下降，但OXC组硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮浓度升高，且PCOS发生率增高。OXC在大剂量时可能有肝酶诱导作用，而具有肝酶诱导作用的AEDs可以增强性激素代谢，并增加血浆蛋白与性激素的结合率，从而使进入血脑屏障的游离性激素水平很低，患者可出现性欲低下，性唤起困难。
其他新型AEDs，如非氨酯、加巴喷丁、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸等，对女性癫痫患者的生殖内分泌影响尚缺乏相关研究。
三、精神因素对生育力的影响
一直以来，认为AEDs有导致胎儿先天畸形或缺陷风险以及对癫痫的误解都加剧了癫痫女性及其家庭对本病的恐慌，增加了她们的心理压力，这是癫痫女性不孕的一个重要精神因素。
癫痫病人的社会生活往往因患病而受到限制，而且更由于人们长期以来形成的对癫痫病人的偏见，使得癫痫病人面临着较正常人甚至其他慢性病人都更少的发展机会，这一现象在发展中国家可能更为突出。癫痫病人的生活质量相对较差，而癫痫病人也往往较正常人缺乏自信心，如认为自己缺乏吸引力等，这些都给癫痫病人的性功能带来了负面影响。许多癫痫病人由于担心性活动诱发癫痫发作、害怕胎儿畸形、癫痫遗传、经济负担过重等而导致性功能与生育率降低。因此对于癫痫患者应该做好孕前指导或咨询。
四、癫痫手术对生育力的影响
关于癫痫手术是否影响女性患者生育力的研究目前缺乏系统报道。2016年美国梅奥医学癫痫中心对进行过癫痫手术的难治性癫痫女性患者进行回顾性调查，发现113名女性中，术前平均孕次和产次为0.93和0.73，术后平均孕次和产次为1.27和0.96，且越早手术，术前用药越少的病人术后有更大的机会怀孕和生产。国内同行专家大多认为癫痫手术不会影响癫痫女性患者的生育力及其后代健康。
作者：韩雁冰，女，昆明医科大学第一附属医院神经内科副主任医师，科副主任。学术职务：中国医师协会神经调控专委会全国委员；中国抗癫痫协会青年委员；云南省抗癫痫协会副秘书长；云南省医院管理协会神经内科管理专业委员会副主任委员。从事神经系统疾病的临床、教学和科研工作，擅长癫痫和脑血管病的规范诊断及治疗，注重追踪最新国际进展。主持3项癫痫相关基础研究，分别获国家自然科学基金委、云南省科技厅及云南省科技厅-昆明医科大学资助，在国际期刊发表论着、国内核心期刊发表论着、综述等近20篇。
来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：韩雁冰，昆明医科大学第一附属医院神经内科副主任；于云莉；陈阳美；刀庆；龙晶晶；史梦婷；卢弘娟；闫勇利；刘熙
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