慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球发病率、死亡率和医疗资源消耗的一个主要原因。COPD是由吸入有害颗粒（尤其是烟草烟雾和污染物）引起的。然而越来越认识到，整个生命过程中有许多危险因素促进了COPD发展和进展。组学和影像技术的创新，使得对疾病病理学有了更深入的了解，促进COPD预防、诊断和治疗的进歩。过去5年中，尽管几乎没有新的治疗方法批准用于COPD，但基于生物标记物的新策略，现有疗法在针对特定亚群方面取得了进展。此外，COVID-19无可否认地影响了COPD患者，不仅比健康人具有更高的严重疾病表现风险，而且还受到医疗服务中断和社会孤立的负面影响。本文回顾了COPD，重点介绍了流行病学、病理生理学、影像学、诊断和治疗方面的最新进展。

一、简介

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球主要的死亡和残疾原因。虽然COPD是一种异质性疾病，但定义特征包括持续性气流受限和呼吸道症状。COPD是由吸入接触的颗粒物引起的，如香烟烟雾和空气污染物，以及遗传、发育和社会因素。长期接触颗粒物会影响到世界上许多老龄化人口；因此，预计COPD患病率增加并不令人惊讶。降低COPD负担，则需要更好的治疗策略和公共卫生，以及限制暴露的个体化努力。许多成年人晚年被诊断为COPD的个体在中年就开始出现症状，在诊断前可能会持续数年。对早期COPD症状的更多了解，提高了对导致COPD风险的早期生命因素的认识。虽然戒烟对COPD的预防至关重要，但识别整个COPD暴露量（即一个人一生中的所有相关暴露量）可能对降低COPD整体风险很重要。此外，在进展为严重不可逆疾病之前，尽早实施治疗可最大限度地减少残疾。

当前COPD指南强调了治疗管理重点，尤其是呼吸困难和急性加重以及合并症的治疗。预防急性加重（定义为COPD症状迅速增加，超出正常的日常变化范围）至关重要，因为对不良结局有极大促进作用。解决可治疗的问题，而不是为异质性疾病提供标准化方法，临床医生和研究人员的目标是降低COPD的发病率和死亡率。

目前COPD的机制理念，可能为治疗进展提供了新的途径。现代遗传和组学技术的研究提高了对COPD亚组机制的认识。影像学的创新揭示了肺结构与功能之间的关联。这一进展更接近于精确医学诊断和治疗方法的实施。

本次讨论，我们总结了COPD的当前发展主题，重点是其流行病学、病理生理学、影像学、诊断和治疗。我们还回顾了COVID-19大流行病期间有关COPD的文献。

二、流行病学、暴露和差异

2017年，患有慢性呼吸系统疾病的人数估计为5.449亿，其中约55%是COPD。2019年，COPD是全球第三大死亡原因。然而，COPD的患病率预计还会增加，部分原因是人口老龄化。

COPD通常与吸烟有关。在非吸烟者中，二手烟、职业暴露、空气污染物和既往肺部感染史（包括肺结核）已确定为COPD的危险因素。在低收入和中等收入国家，生物类和煤等燃料来源是常见的室内空气污染物。这些暴露也可能促进和加速吸烟个体的COPD发展，与宿主易感因素相互作用，最终导致COPD发病和进展。

图1：COPD的发展、进展和发病率的风险因素

除遗传因素外，风险因素包括早年生活风险因素、晚年风险因素、有害暴露、个人和社会因素以及普通外部环境。粗体表示风险因素的证据级别最高，斜体表示风险因素正在调查中，证据水平低。COPD=慢性阻塞性肺疾病。ENDS=电子尼古丁设备系统。

电子尼古丁装置的使用（ENDS；例如电子烟）是另一种潜在的不断增加的暴露风险，尤其是青少年。早期横断面研究和纵向分析表明，ENDS使用者的呼吸症状、气道疾病增加，肺功能下降。此外，使用ENDS与戒烟减少相关，以及香烟和ENDS的双重使用可能比单独使用一种造成的风险更高。进一步研究需要考虑ENDS快速变化的成分和产品的交付，以确定长期使用ENDS的风险（关于COPD发展的风险）以及ENDS用于戒烟的危害和益处（图1）。

产前和幼儿暴露也与COPD发展相关。母亲吸烟（研究最多的早期接触）可能会改变肺发育，使肺功能下降的风险增加。这种改变可能会增加终身对吸烟危害的易感性（图1）。

COPD的危险因素、发病率和结局存在性别、国家、种族和居住地差异。在全球范围内，52-54%的男性和19-24%的女性病例归因于吸烟，各国差异很大。女性可能比男性更容易因暴露而患上COPD，且症状也多于男性。导致非吸烟者患COPD的暴露，如烹饪燃料和低效室内空气流通，也会对女性造成不成比例的影响。

世卫组织估计，90%的COPD死亡发生在低收入和中等收入国家。与高收入国家相比，表明暴露程度和范围以及获得医疗服务的机会可能存在差异。

此外美国的一项研究显示，种族差异，非洲裔美国人比白人有更大的病情恶化风险。个人层面和邻里层面的社会人口因素，可能导致这种不利因素（图1）。

农村居住地也会导致不同的COPD结局。在美国，死亡证明数据显示，与大都市地区相比，农村地区慢性下呼吸道疾病的年龄校正死亡率增加。低收入和中等收入国家也存在类似的差距。暴露分布、诊断测试的可用性和获得医疗服务的机会可能会造成这种差距，这种差距似乎在增加。

当代总体观点，环境暴露是COPD形成的主要风险（图1）。暴露模型提出多个领域（如个人、社会、社区和环境）的暴露对慢性疾病风险的影响。除了儿童期不利因素（例如，父母有哮喘或吸烟史和早期呼吸道感染）与COPD风险之间的关联外，未充分研究社会因素（例如社会经济不利因素和饮食）和邻里水平暴露（例如气候和建筑环境）对COPD风险的影响。需要进行相关研究，以确定疾病发展的最大危险因素组合，为当地和全球预防策略提供参考。

三、早期COPD与疾病轨迹

COPD通常无法诊断也不能进行治疗，直到症状加重且病理学进展。目前研究侧重于更早的时间点，以确定在进展为晚期之前，何时以及如何停止或逆转暴露引起的损害。COPD研究通常研究年龄较大的个体（年龄>60岁），如果尚未发生轻度进展，则不太可能。早期COPD是指中年个体（约35-55岁）的轻度COPD表现。这些个体最有可能发生具有临床意义的不可逆进展。研究表明，50岁前出现气道阻塞和慢性呼吸道症状与COPD的发病和进展相关。例如，在36-43岁的吸烟者，慢性粘液性分泌物增多的人数增加，且通常在气流受限之前出现。

然而，对COPD发展至关重要的时间点可能因人而异。成年期间有害暴露后，正常肺功能水平急速下降，导致COPD。然而分析表明，只有一半的COPD老年人（50-65岁）有这种情况。另一半在成年早期最大肺功能不能达到正常，然后随年龄而下降，达到定义的COPD。这些不同的轨迹表明，遗传风险、生命早期和产前暴露以及成年暴露，不同程度上导致COPD发生。然而无论轨迹如何，COPD都是一个负担，需要在整个生命周期内进行检查，以评估导致COPD的机制（图1）。

尽管肺功能接近正常，但中晚年（40-80岁）的轻度发病便可能造成负担。事实上，基于部分可逆性气道阻塞的COPD诊断可能过于保守，无法捕获所有临床相关的烟草相关气道疾病。在美国两项大型观察性研究中，肺功能保留的吸烟者有几个特征提示COPD。此外，在SPIROMICS中，当肺功能保留的吸烟者表现为深度表型时，超过80%的人有肺部疾病证据。因此，在确定COPD持续气流受限之前，吸烟可能会损害肺健康。目前正在进行一项研究，以确定治疗有症状但肺功能保留的吸烟者是否有益。

四、病理学：遗传和表观遗传风险

COPD致病机理有异质性，患者表现出不同程度的气道疾病、肺气肿、炎症、病理性粘液生成和血管功能障碍。遗传风险对COPD的易感性和异质性都有重要作用。在包括HHIP和FAM13A在内的全基因组关联研究（GWASs）中，越来越多的基因变异与肺功能、COPD和临床表现相关。

尽管肺功能和COPD的遗传性估计为38-50%，但每种基因变异都能解释一小部分COPD风险。在最大的肺功能GWASs之一中，确定的279异质体最多占肺功能遗传性的13.1%。遗传性缺失的原因是，要么是常见变异导致的微弱影响，未达到GWASs的显著性阈值，要么是罕见变异导致了一小部分人群的疾病风险。研究结合了GWASs异质体进入基因的风险评分，预测更大比例的COPD风险和遗传性。最近的多基因风险评分未限制纳入显著的GWASs异质体，但纳入了超过200万个、迄今为止最大肺功能GWASs的完整结果加权的异质体。风险评分最高的个体患COPD的风险显著增加，与吸烟状态无关。该评分还与CT影像上的肺气肿和气道疾病，以及哮喘儿童肺发育减少的模式相关。遗传风险评分不区分COPD病例和固有的合并遗传和暴露相关风险的技术（如CT成像）。然而，基因评分有助于消除遗传学导致的临床、放射学或生物学结果的比例。

另一个研究领域是罕见基因变异对COPD风险的影响。GWASs中未捕获罕见变异体，但可能对少数人群的风险产生较大影响。例如，在SPIROMICS中，SERPINA1中罕见的变异体（即与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的基因）对α1-抗胰蛋白酶浓度、肺功能和吸烟者的肺气肿有累积效应。

暴露和遗传风险如何相互作用，是一个热门研究领域，表观遗传机制（包括DNA甲基化）可能部分解释了这种相互作用。表观遗传改变提供了一些最早的机会，使长期暴露的沉默或诱导基因表达，并可随着时间积累，以应对额外暴露。吸烟可诱导肺组织和血液甲基化，可能与异质生物代谢等过程有关。COPD的甲基化研究很少，仅在小样本人群中进行，但表明了不同的生物学作用，包括炎症和应激反应的改变。表观遗传机制也可部分解释女性对烟草烟雾的易感性增加。例如，参与异型生物质代谢的基因CYP1B1的甲基化与女性的肺功能和影像学肺气肿相关，但与男性无关。重要的是，COPD不同甲基化位点与COPD相关GWASs位点附近富集，表明COPD基因表达的遗传调控可能通过DNA甲基化发生。这些过程可部分解释早年暴露导致晚年COPD风险的原因。

对转录组、代谢组和蛋白质组进行分析，有助于理解导致COPD的肺特异性或系统性生物学机制。使用基因表达定量性状位点分析等方法，将这些数据与遗传数据相结合，可以更好地了解特定基因变异如何影响COPD病理学。例如，肺功能相关基因变异调节的表达改变，在肺发育通路中富集。尽管还没准备好用于临床实践，但组学方法在解释COPD病理生物学、确定遗传变异，以及开发预测疾病进展或结局的生物标志物方面有希望。

图2：健康个体小气道(A) 和COPD个体小气道改变(B)

位于终末和远端呼吸性细支气管水平的小气道(<2mm)。A显示健康的小气道(<2mm)上皮，主要由纤毛细胞、棒状细胞和基底细胞以及介于分化细胞类型之间的细胞组成。B展示了烟草烟雾和其他吸入暴露如何对上皮细胞进行重构，刺激基底细胞增殖和分化为鳞状细胞和产生粘液的杯状细胞。纤毛细胞和分泌细胞的比例在重构过程中减少，剩余的纤毛细胞功能失调。在杯状细胞增生和纤毛缺陷的情况下，粘液可能在气道腔内积聚，与吸烟诱导的免疫抑制平行，微生物失调和炎细胞渗透。由渗入的免疫细胞产生的蛋白酶有助于细胞外基质重塑，其中弹性蛋白减少，胶原组织紊乱。并未将所有的细胞外基质成分都描绘出来。

五、病理改变：气道上皮、免疫细胞和间质

小气道（<2 mm）是COPD发展的早期改变部位（图2）。健康个体的小气道上皮组成，为抵御病原体和其他吸入性损伤提供了最佳环境。小气道上皮主要由分泌(club)细胞组成，其合成和分泌与小气道上皮相关的产物，并有助于固有免疫应答；纤毛细胞，有助于去除异物；基底细胞能够自我更新，损伤后补充主要类型的上皮细胞。与上气道上皮相比，小气道上皮细胞中捕获异物后产生粘液的杯状细胞数量较少。肺神经内分泌细胞和离子转运细胞在整个气道中非常罕见，其功能仅部分了解。

吸入暴露导致氧化剂诱导的损伤，维持气道上皮的基底细胞被重构（图2）。重构可诱导小气道上皮细胞向更接近近端气道的方向转变，近端气道比小气道上皮细胞更容易暴露于刺激物和微生物，从而更好地防御这些因素。吸烟诱导的表皮生长因子和两性调节蛋白（即表皮生长因子受体的配体）上调，分别刺激基底细胞分化为鳞状细胞和杯状细胞。这种转化导致分泌细胞和纤毛细胞丢失，以及鳞状细胞和杯状细胞化生。结果是一种新的小气道上皮微环境，其中先天免疫防御、病理性粘液分泌改变和纤毛功能失调，导致COPD的发生和发展。大多数吸烟个体在无炎症的情况下发生上皮重构，表明它发生在COPD致病早期。然而，COPD的发展阶段与小气道病变恶化相关，包括粘液积聚、免疫细胞浸润和气道壁增厚。上皮重塑，结合免疫和重构反应，可能在这种进行性反应中达到顶点并促进肺气肿的发展。

基于参数响应映射(PRM)的影像研究进一步表明，小气道疾病先于肺气肿。PRM是一种基于立体像素的CT成像技术，它记录吸气和呼气影像，以区分正常肺区域与功能性小气道疾病(fsad)和肺气肿(emph)。这些指标被量化为正常肺与PRM检测的fsad(PRMfsad)和emph(PRMemph)的相对体积。PRMfsad与小气道上皮病变有关，包括气道增厚和功能丧夫。相反，PRMemph与Hounsfield单位定义的肺气肿密切相关，与肺气肿病理改变有关，包括肺泡表面积和肺泡附着物减少。在COPD基因研究中，轻度COPD的疾病进展以PRMfsad增加为典型表现，而晚期疾病进展则以PRMemph增加为典型改变。

先天免疫防御改变是COPD发展和进展的重要因素，与上皮细胞重构有关。吸烟引起的小气道上皮细胞变化，会影响上皮屏障功能和粘液纤毛清除，导致气道微生物群落同源性降低（即生物失调）。吸烟可刺激气道上皮特异性免疫抑制，进而导致机体失调和炎症细胞浸润。这种免疫抑制的机制是吸烟导致腔内分泌IgA(SIgA)缺乏，这是由于sIgA通过上皮转移到腔内所必需的聚合免疫球蛋白受体丢失。腔内SIgA缺乏可促进细菌入侵、巨噬细胞和中性粒细胞聚集。

巨噬细胞和中性粒细胞是COPD发病机制中至关重要的先天免疫细胞，参与慢性炎症和肺气肿的发生发展。COPD病理性巨噬细胞浓度增加，部分是由于吸烟引起的氧化剂诱导的细胞凋亡抵抗。尽管COPD相关的巨噬细胞寿命延长，但它对细菌和凋亡细胞的吞噬功能存在缺陷，导致更多的炎症以减轻这种影响。这种缺陷可能是由巨噬细胞免疫代谢改变引起，包括线粒体功能障碍和代偿性糖酵解减少。尽管中性粒细胞弹性蛋白酶、去整合素和金属蛋白酶(ADAM)蛋白可能在较小程度上也参与了COPD的发病，但基质金属蛋白酶(MMP)，特别是巨噬细胞产生的MMP12，是与肺气肿有关的主要蛋白；总体而言，先天性免疫细胞在COPD中的作用是复杂的，尚不完全清楚。

虽然酶诱导的组织降解是肺气肿发展的中心，但小气道上皮的重构同时发生，导致气道弹性蛋白缺乏，但紊乱的胶原蛋白非常丰富(图2)。维持基底膜的细胞外基质(ECM)是多种促纤维化信号、组织降解和血管生成的媒介，所有这些在COPD中都会改变，从而促进呼吸道和血管重构。改造后的ECM与免疫信号一起工作，以加强基于蛋白酶的ECM组件的破坏。随着内皮细胞死亡和支持肺结构的微血管的丧失，当这些发生的速度比维护和修复更快时，基于蛋白酶的组织被破坏，最终导致肺气肿。

获得性免疫反应和微生物环境的改变是COPD的关键因素，但也是异质性的。体液免疫反应在以肺气肿为主的重症COPD中似乎特别重要，其中含有B细胞的淋巴滤泡是其主要特征。细胞介导的适应性免疫反应，可能对COPD有不同的促进作用，将炎症导向四种主要极化反应之一：类型1(T1；干扰素驱动，通常被认为是对病毒的反应)；类型2(T2；IL-4、IL-5和IL-13驱动，对蠕虫或过敏原的反应)；类型17(T17；IL-17和IL-22驱动，对细胞外细菌的反应)；以及T调节(调节性T细胞，抗炎)。与肺气肿、中性粒细胞炎症和吸入皮质类固醇(ICS)无反应相关，T17驱动的呼吸道炎症标志物增加。T2相关性炎症可能是未明确定义的哮喘-COPD重叠综合征生物学基础的主要组成部分。肺部微生物群落的改变，可能会导致宿主炎症的某些异质性。

T2炎症的基因组标志，与嗜酸性粒细胞(T2的主要效应细胞之一)增加和更好的ICS反应有关。嗜酸性粒细胞计数，是全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)指南中增加的第一个血液生物标记物。有证据表明，它有助于确定有症状的患者ICS的作用。然而在COPD试验中，抗IL-5生物制品没有达到主要终点，单纯治疗COPD患者的嗜酸性炎症的疗效较低，可能是由于重叠的炎症改变或不可逆转的肺损伤。老化的肺也可能更难治疗，因为相互竞争的病理变化，如干细胞耗竭(导致再生能力降低)和炎症(如促炎状态所示)。

六、急性加重的病理生理学和表型

COPD常会急性恶化（即急性加重期）。在社区环境中，全身皮质类固醇和抗生素治疗的急性发作被归类为中度，在医院环境中被归类为重度；然而许多未报告的急性发作一直未得到治疗。加重与实质性损害相关，包括严重和复发事件后发病率和死亡率加速。

通常，急性发作期间的免疫生理学反应，包括用力呼气容积减少（FEV1）、气道中性粒细胞增多和外周血白细胞增多。主要是由于微生物病原体。约50%的重度急性发作和25%的中度急性发作可发现病毒，并且细菌常与其他病原体共同培养才被发现；然而微生物原因可能被低估了。

急性加重存在异质性。任何临床、生理、放射或生物标志物，都不能预测病情恶化的发生。直到2010年初，COPD急性加重的异质性被分为感染性或非感染性。Bafadhel及其同事检查了中度急性加重的气道和全身炎症反应，确定了四个急性加重亚型，也称为急性加重内分型，即（1）高浓度的气道TNF和IL-1β（促炎性急性加重内分型）有关；（2）气道高浓度CXCL10（IP-10）和CXCL11（IP-9；T1炎症加重内分型）；（3）气道高浓度CCL17和IL-5（T2炎症加重内分型）和(4)低浓度的气道炎症生物标志物（轻型炎症加重内分型）。前三种内分型分别与细菌、病毒和嗜酸性炎症相关。微生物群落特征分析，确定了与每种内分型相关的微生物群落差异，进一步揭示了感染和先天免疫细胞的相互作用。使用血嗜酸性粒细胞指导全身性皮质类固醇治疗急性加重的临床试验（基于内分型）虽有前景，但需要验证。

目前，急性发作时的治疗选择很少，40多年来几乎没有变化。预测谁最有可能恶化也很困难。治疗指南建议对一年内发生两次或两次以上急性发作的患者，或需要住院的患者加强预防性管理。发现生物急性加重的内分型，并加深对炎症和微生物组之间复杂相互作用的理解，可导致针对生物途径的新型急性加重治疗和急性加重预防。诊断和治疗部分分别讨论了针对急性发作的治疗方案。

七、影像学对了解COPD表型和进展的贡献

自从20世纪中叶，对早期COPD开始X线扫描以来，影像学的进步对理解COPD的病理生理学做出了巨大贡献。CT和MRI等成像方法可用于研究体内结构-功能的相关性，并成为个体化COPD管理的潜在工具。

体内成像能显示COPD患者的气道和内腔异常程度。这些观察结果支持了长期以来的推测，即COPD是一种异质性综合征，存在不同的病因、预后和治疗（即内分型）情况。事实上，与COPD相关肺实质和气道异常影像，与遗传位点、环境暴露和临床表现（如急性加重）有明显关联。

对手术分离的肺进行多分辨率成像显示，COPD患者的终末细支气管数比对照组少70%。此外，COPD患者肺内没有明显扩大的区域，其远端终末细支气管数减少和气道横断面积减少，这表明在疾病早期气道就可能发生丧失了。类似的成像技术应用于非吸烟者肺部，揭示了年龄增加与成年后终末细支气管数减少之间的关联。这种关联与年龄相关的肺功能下降有关，支持了COPD能够加速衰老的假说。功能影像学的进展，如PRM，提供了基于图像的小气道功能障碍生物标志物，便于体内检测，为早期发现小气道病变和治疗开辟了道路。

普通人群的影像学，揭示了烟草烟雾之外的危险因素。气道发育异常，指气道树内径与肺大小不匹配，最初是从健康成人最大呼气气流的变化中推断出来的，并推测与阻塞性肺疾病的风险有关。已多次证明，气道发育异常相关的气道树内径小于预计值，是COPD的主要危险因素，与吸烟和其他危险因素(如二手烟和空气污染物)处于同一水平。此外，未经肺功能评估的COPD重度吸烟者，气道树内径比预期的更大，这表明气道发育异常有助于解释吸烟者COPD易感性的异质性。了解气道发育异常的生物学基础，可以早期生活干预，益于整个生命周期的肺健康。在以下情况下，肺结构成像也可以作为中间衡量标准，调查规模小到中等常见暴露因素的潜在作用，这些暴露可能具有较大的风险。使用这种方法，户外臭氧、氮氧化物和<2.5μm的高浓度颗粒物，均与肺气肿加速进展相关，且与连续随访18年的CT肺密度定量有关。这些观察结果有助于为与空气污染和呼吸健康有关的政策决策提供依据。

影像检查也提高了对COPD合并症的认识。心血管疾病是一种常见的COPD合并症，会影响预后。活体影像显示，即使在COPD早期阶段，肺灌注减少、血管收缩增加以及大血管和心脏结构的改变也是明显的。正在进行的研究，可能会确定这些心血管异常对功能损害的促进作用，以及治疗靶向的可能性。

在治疗方面，影像作为一种选择患者的工具，作用正在扩大。例如CT评估上叶显性肺气肿，与肺减容手术的生存获益有关，与其他指标一起，用于选择目标群体。支气管镜下肺减容术法已经发展，其成功在一定程度上依赖于肺叶之间没有侧支通气，助于目标肺叶的不张。评估支气管镜下肺减容术的临床试验，已将影像用于患者选择(即识别目标肺组织和评估裂隙完整性作为侧支通气的指标)和中间结局评估指标(即评估目标肺叶不张)。基于影像的中期结局评估，也应用于α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。有临床试验依赖于CT评估的肺密度作为主要结果，表明α1-抗胰蛋白酶在24个月内减缓了肺气肿的进展。

八、诊断和治疗

8.1筛查和诊断

肺活量筛查尽管不是普遍推荐的方法，但适于有特殊症状（如进行性呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰、复发性肺炎或呼吸道感染）或危险因素（如存在相关暴露、遗传和家族史、早产史或低出生体重）的个体。筛查问卷法，用以确定需要肺活量测定的个体，正在初级医疗机构中进行更广泛的测试。COPD诊断基于存在风险因素、症状和肺活量测定显示持续气流受限。GOLD建议支气管舒张试验FEV1/FVC（第1秒用力呼气量/用力肺活量）小于70%，可诊断为气流受限。

8.2COPD非药物干预

COPD的非药物治疗，是治疗的一个重要部分。预防策略包括接种疫苗、戒烟和避免暴露于有害的危险因素。肺康复是针对特定患者的关键性策略。氧疗和无创通气是广泛使用的辅助方法。肺减容手术很少使用，然而，经支气管镜肺减容术是比肺减容手术创伤更小的替代方法。

肺康复对病情加重以及运动受限的患者尤为有效，而由于缺乏相关方案及能力受限，肺康复实施存在困难。在COVID-19大流行的背景下，肺康复在远程医疗相关研究中已经显示出前景。然而，在广泛实施之前，仍然需要进一步研究验证。

长期以来，氧疗一直作为COPD伴重度静息性低氧血症（氧饱和度[SpO2]≤88%）患者的治疗方法。2016年的长期氧疗试验（LOTT）表明，在中度静息性低氧血症（SpO289-93%）和中度劳累性低氧血症（SpO281-89%）患者中，氧疗与死亡率、住院率和病情加重无相关性。因此，氧疗对于此类患者的重要性可能低于重度静息低氧血症。美国胸科协会（ATS）临床实践指南指出，不建议对中度静息性低氧血症患者开始氧疗，但证据质量较低。

在COPD急性加重患者中，无创通气可降低插管风险、缩短住院时长和降低死亡率。发生急性呼吸衰竭的慢阻肺患者，无绝对禁忌证时，无创机械通气是首选的呼吸支持方式。然而，关于无创通气治疗COPD重度静息性高碳酸血症的临床试验结果不一致。一些研究显示，尤其是在静息性高碳酸血症和过去2-4周内因呼吸衰竭而入院的患者中，应用无创通气可降低死亡率和再入院率。而其他研究未显示出明显获益。此外，不同研究通气策略的差异影响了研究结论。在有家庭护理辅助的患者亚组中，长期无创通气治疗可能有益。

经支气管镜肺减容术，可能适用于经过高度筛选的患者亚组，但其益处主要限于运动能力和症状的改善。由于支气管镜手术的有创性，并且常常引发不良事件（如气胸），正确识别合适群体至关重要。考虑因素包括是否存在呼气受阻，肺康复后持续运动受限，戒烟，肺气肿的异质性，以及治疗区域的侧支通气情况。最后，对于疾病负担沉重且生活质量低下的患者，尽管接受了治疗，仍要考虑姑息治疗和症状管理。

8.3COPD的药物治疗

自2011年以来，GOLD一直使用基于症状和病情恶化的分类系统，使用字母A、B、C和D，强调症状评分和恶化风险，以确定长期药物治疗。自2019年以来，针对加重或呼吸困难的后续治疗，一直与初始治疗分开考虑(图3)。尽管这两条途径有很大重叠，但我们将分开描述，以更好地与GOLD建议保持一致。针对呼吸困难的途径，优先考虑长效支气管扩张剂，而不强调ICS。根据不断发表的文献，针对急性加重途径，建议经常发生恶化并且血液嗜酸性粒细胞计数≥300个/μL的个体开始ICS(如果近期病情加重而导致治疗升级，则＞100个/μL)。嗜酸性粒细胞计数指导管理的时间和频率尚不清楚。尽管COPD患者的血嗜酸性粒细胞测量，可以随着时间推移相对稳定，但研究表明，绝对计数越高，变异性越大。最后，需要后续研究指导血液嗜酸性粒细胞靶向治疗，并确定能否开发出更准确地反映肺部嗜酸性炎症的生物标记物。

对于病情恶化风险较低或副作用风险较高(如肺炎)的患者，可考虑停用ICS，但对于应用ICS但嗜酸性粒细胞计数持续升高者，应避免停用。最近试验研究了中重度COPD患者的所谓三联疗法，即将ICS、长效β2激动剂(LABA)和长效M受体拮抗剂(LAMA)合并为一个吸入装置，与ICS+LABA或LABA+LAMA疗法进行比较。这些研究在很大程度上支持GOLD的预防性管理方法。三联疗法与减少病情恶化有关，特别是在嗜酸性粒细胞计数升高的患者中，二次分析显示死亡率小幅获益。三联疗法可能会防止病情恶化，即使是在嗜酸性粒细胞计数较低的患者，但还需要进一步研究。

COPD的其他新兴药物疗法，比如雾化LAMAs，是一种新型给药方法，是COPD长效治疗的主要药物，雾化装置对吸气峰值流量低的人可能有用，这些人通过某些吸入器用药的效率可能较低。然而，峰值吸气量指导的治疗选择是否会影响药量交付，从而改善临床结局，目前尚不清楚。

GOLD指南还建议筛查和治疗其他原因的呼吸困难。COPD患者中合并症的患病率较高，包括心血管疾病、抑郁和焦虑。这些合并症与更严重的症状和恶化相关。

图3：COPD的治疗途径

治疗途径基于主要特征、呼吸困难或恶化，包括相关的可治疗特征。右栏列出了对所有COPD患者都很重要的其他注意事项。COPD=慢性阻塞性肺疾病。FEV1=1秒用力呼气量。ICS=吸入皮质类固醇。LABA=长效β₂受体激动剂。LAMA=长效抗胆碱能药物。LVR=肺减容。*在易加重的COPD中，LAMA是首选的初始治疗方法，而不是LABA。如果存在严重的呼吸困难，†LAMA+LABA疗法可以作为呼吸困难和恶化途径的初始治疗。

8.4 急性加重期的治疗

主要针对过去一年中至少有两次病情加重（或至少入院一次）的COPD患者，采用药物治疗，以预防急性加重。除吸入支气管扩张剂和ICS外，有用的方法还包括阿奇霉素和罗氟司特（图3）。研究显示，阿奇霉素与急性加重减少和生活质量改善有关；亚组分析显示，既往吸烟人群中的效果更好。罗氟司特可以减少有慢性支气管炎症状和频繁急性加重患者的急性加重次数。一项关于维生素D的荟萃分析建议，对因COPD急性加重入院的患者评估维生素D状况（如果缺乏则进行补充）。

非药物治疗策略，包括自我管理和肺康复，可预防COPD急性加重。自我管理方案已有数十年应用历史，常与肺康复联合使用。针对疾病的特殊宣教干预措施，包括自我能力培训和更广泛改善结局的宣教方案，是否会增加证据质量仍不清楚。

8.5 姑息治疗

COPD的姑息治疗策略，包括以控制症状为目标的治疗，既包括临终关怀，也包括针对所有COPD患者的常规治疗。在COPD患者中，临终姑息措施可能未得到充分应用，因为在确定死亡风险方面存在挑战。毫无疑问，即使那些不被认为是生命末期的患者，也接受了针对衰弱症状的对症治疗，如呼吸困难。一些有前景的策略包括使用阿片类药物、呼吸机和氧气。

九、新型冠状病毒和COVID-19大流行对COPD的影响

COVID-19大流行病对COPD患者有直接和间接影响，文献也在不断更新。尽管新型冠状病毒感染者中COPD的估计患病率各不相同，除少数例外，研究显示COVID-19在COPD患者中的不良反应增加。包括更频繁的住院治疗、入院治疗、入住重症监护病房、机械通气需求、心血管事件以及比非COVID-19患者更高的死亡率。这些严重不良事件的机制尚不清楚。一种可能与新型冠状病毒结合的ACE-2受体有关，已证实COPD患者小气道中该受体增加。COPD炎症风险也更高，这是一种与年龄增长相关功能障碍的促炎状态，，它可能提供比健康个体更容易发生严重COVID-19的肺环境。

与其他呼吸道病毒不同，研究并未表明新型冠状病毒是COPD恶化的主要原因。最近对13项研究进行的荟萃分析显示，在大流行病期间，因COPD急性加重而入院的患者比例下降了约50%。这些数字没有随着时间推移而回升至历史水平，而心肌梗死数字已升至历史水平。这一下降的可能机制，包括因社会距离增加和呼吸道预防措施加强(例如戴口罩)，呼吸道病毒（通常使病情急性恶化）暴露机会减少；或应用ICS治疗。相反，与大流行前相比，大流行期间COPD患者的自我报告症状更糟，身体素质更差。

COVID-19对COPD患者也有间接影响，这些患者被确定为COVID-19的高危人群，该人群中存在社会隔离、焦虑和抑郁增加的问题，其中焦虑和抑郁已经很常见，且与不良结局相关。其他后果，包括获得面对面护理的机会减少。尽管存在负面影响，但新冠肺炎大流行已促使数字健康和创新迅速采用，使虚拟康复等方案成为可能，这可能最终改善COPD的整体管理。

十、未来方向和结论

尽管吸烟是COPD最大的危险因素，但越来越多的人意识到，遗传学、早年危险因素和生命过程中的暴露因素，在COPD发病机制中的重要作用。因此，在早期阶段识别COPD的重要性得到了更多认可，目的是预防疾病和进展。同时，与许多慢性病一样，精准医学方法有望找到并针对符合特定治疗的COPD特征。未来的研究需要在现有治疗和预防方法的背景下，更好地了解COPD的早期治疗和精准治疗。

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