Cell Biosci：糖尿病与阿尔茨海默病的因果关系评价及抗糖尿病药物的基因分析
2022-03-21 从医路漫漫 MedSci原创
阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病，在全球范围内发病率呈上升趋势。
背景：阿尔茨海默病(AD)是最常见的进行性神经退行性疾病，在全球范围内发病率呈上升趋势。根据阿尔茨海默病国际组织发布的《2018年世界阿尔茨海默病报告》，全球有超过5000万人患有痴呆症，阿尔茨海默病占所有痴呆症病例的60%-80%。随着疾病的加重，AD患者会表现出一系列的临床特征，包括进行性记忆丧失、认知功能逐渐受损、行为和个性改变。考虑到患者、家庭和社会负担的稳步增加，已经进行了可改变的危险因素筛查，以降低AD的风险。糖尿病，包括1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)和妊娠期糖尿病，是一种高血糖水平的慢性代谢性疾病，可损害血管和神经，并导致多种严重并发症。根据国际糖尿病联合会的数据，每11个成年人中就有1人患有糖尿病(4.25亿人)，2017年全球卫生支出的12%用于糖尿病。
最近，AD与几种慢性疾病的关系越来越受到关注，其中糖尿病因一系列致病关联而引起人们的极大兴趣。例如，在过去的几十年里，重要的流行病学证据表明，糖尿病患者患AD的风险增加了约53%。此外，与糖尿病相关的机制，如IR/PI3K/Akt信号转导功能障碍、炎症增加、氧化应激等，可能加速AD病理事件的发展。此外，越来越多的研究也在基因水平上支持AD和糖尿病之间的联系。先前的一项研究已经确定了395个SNPs共享AD和T2D的相同风险等位基因，这表明两种疾病之间存在共同的遗传病因风险因素。相应地，在这两种疾病之间密切联系的启发下，研究抗糖尿病药物治疗AD的研究大大增加。令人兴奋的是，初步研究表明，许多抗糖尿病药物，如利拉鲁肽、吡格列酮、利昔那肽、罗格列酮、胰岛素和exendin-4等对AD具有治疗作用，提示糖尿病和AD可能有共同的遗传病因危险因素，特别是为AD药物的开发提供了一条潜在的新途径。
目的：这些研究表明糖尿病与AD的风险密切相关，抗糖尿病药物在治疗AD方面也备受关注；然而，糖尿病与AD是否存在因果关系尚不清楚，抗糖尿病药物靶点对AD的影响仍有待进一步评估。孟德尔随机化使用遗传变异作为可修改风险因素的替代，以测试风险因素是否与感兴趣的结果因果相关，这可以将混杂因素的影响降至最低[15]。因此，本研究进行了两样本孟德尔随机化(2SMR)分析，以评估：i)糖尿病是否与AD风险的增加存在因果关系；ii)如果是，哪些与糖尿病相关的生理参数，如血糖、胰岛素和其他，与AD有关；iii)如何将糖尿病药物用作治疗AD的候选药物。
结果：首先，2SMR分析提供了遗传预测的1型糖尿病(T1D)与轻微增加的AD风险之间的关联(OR=1.04，95%CI=[1.01，1.06])，而2型糖尿病(T2D)与AD风险的关联更强(OR=1.34，95%CI=[1.05，1.70])。其次，进一步的2SMR分析显示糖尿病相关的生理参数如空腹血糖和总胆固醇水平可能在AD的发生发展中起不利作用。第三，我们获得了74种降糖药物，并确定了SNPs来替代降糖药物的靶点。2 SMR分析显示，ETFDH、GANC和MGAM三个靶基因的表达与AD的危险性增加有关，而CPE可能是AD的保护因素。此外，进一步的PPI网络发现GANC与MGAM相互作用，并进一步与与AD相关的强遗传位点CD33相互作用。
图1.2 T1D与AD风险之间因果关系的SMR分析。散布图。直线的斜率对应于使用四种不同方法中的每一种方法的因果估计。B漏斗图。竖线显示了两种不同方法中每一种方法的因果估计，使用的是将所有SNPs组合成一个工具。C森林地块。每个黑点表示使用Wald比率的每个SNP的MR估计，水平线表示95%的CI。
表1.2糖尿病和阿尔茨海默病之间因果关系的SMR估计
图2.2 T2D与AD风险之间因果关系的SMR分析。散布图。直线的斜率对应于使用四种不同方法中的每一种方法的因果估计。B漏斗图。竖线显示了两种不同方法中每一种方法的因果估计，使用的是将所有SNPs组合成一个工具。C森林地块。每个黑点表示使用Wald比率的每个SNP的MR估计，水平线表示95%的CI。
图3.2空腹血糖和总胆固醇水平与AD之间因果关系的SMR估计。A)空腹血糖和阿尔茨海默病的因果关系。B)总胆固醇水平和阿尔茨海默病的因果关系
图7基于识别的目标(CPE、ETFDH、GANC、MGAM)和AD易感基因的基于网络的分析。组合分数映射到边大小，结点度映射到节点大小和节点颜色
结论：总而言之，本研究提供了糖尿病和AD风险增加之间存在因果关系的证据，也为药物开发提供了有用的遗传线索。
原文出处： Meng L, Wang Z, Ji HF,et al.Causal association evaluation of diabetes with Alzheimer's disease and genetic analysis of antidiabetic drugs against Alzheimer's disease.Cell Biosci 2022 Mar 10;12(1)
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