Nature：杨巍维教授发现尿酸代谢关键酶能抑制肺癌转移

6月26日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维（YANG Weiwei）教授与中国科学院大连化学物理研究所李国辉教授领导的研究小组在Nature杂志上发表了一项研究报告：“尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose）不仅是尿酸代谢中的代谢中间产物，而且它还有一个新功能——加速SNAI1 mRNA衰变阻止肺癌转移。”

这一发现很重要，因为肺癌是中国乃至世界最主要的癌症杀手，估计95%的癌症死亡是由于癌症转移，仅在中国，肺癌每年就能造成60多万人死亡。

原发性恶性肿瘤通常可以通过手术、放化疗等传统疗法得到改善，然而，在大多数情况下，传统疗法对转移性肿瘤束手无策。因此，了解肿瘤转移的分子机制有助于为早期发现肿瘤转移提供生物标志物，为干涉转移提供新策略，从而取得更好的预后。

代谢失调是癌症的标志，癌基因和肿瘤抑制基因的突变会引起多种细胞内信号通路的改变，使肿瘤细胞重新设计以提高生存和生长力。独特的生物化学微环境进一步影响肿瘤细胞代谢表型，进而影响肿瘤的进展、对治疗的反应和患者的预后。

本研究揭示了UDP-glucose对肿瘤转移的独特影响，提出了代谢物调节蛋白功能的新模型，建立了代谢与RNA稳定性之间的新关联。

UDP-glucose 脱氢酶（UGDH）是尿酸途径中的一种关键酶，能将UDP-glucose转化为UDP葡萄糖醛酸（UDP-glucuronic acid）。Hu抗原R（HuR）是一种广泛表达的RNA结合蛋白，能与许多短寿mRNAs的3’- UTR结合提高其稳定性。

杨博士团队的实验结果表明，经过表皮生长因子受体（EGFR）活化，磷酸化的UGDH与HuR相互作用，将UDP-glucose转化为UDP-glucuronic acid，由此产生的UDP-glucuronic acid减弱了UDP-glucose介导的HuR与SNAI1 mRNA之间的关联，从而增强了SNAI1 mRNA的稳定性。

SNAI1 mRNA量的上调会启动上皮间充质转换（EMT），从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。这些发现暴露了UDP-glucose在阻止肺癌转移中的抑制作用，以及UGDH通过增加SNAI1 mRNA稳定性促进肿瘤转移的机制。

李博士的研究小组对新发现进行了分子动力学（MD）模拟，结果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均与HuR的同一RNA结合域结合，阐明了HuR和mRNA被调节的结构基础。

UDP-glucose与HuR的结合亲和力强于UDP-glucuronic acid与HuR。他们研究了HuR的两个突变体：Y63F和N134A，结果发现N134A对两种代谢产物的亲和力均比野生型和Y63F低得多，但仍能够与SNAI1 mRNA结合，用rN134A进行挽救的肿瘤细胞显示出了更多的迁移。

此外，较低水平的UDP-glucose与人类患者肺癌转移和复发密切相关，转移性肿瘤中的UDP-glucose水平比原发性肿瘤低很多，特别是远端转移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活时，UGDH在酪氨酸（Y）473处磷酸化，作为尿酸途径中的限速酶，催化UDP-glucose生产UDP-glucuronic acid，患者肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的倾向于有更强的转移率和更差的预后。

原始出处：

Xiongjun Wang, Ruilong Liu, Wencheng Zhu, Huiying Chu, Hua Yu, Ping Wei, Xueyuan Wu, Hongwen Zhu, Hong Gao, Ji Liang, Guohui Li & Weiwei Yang. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature,https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y