急性呼吸窘迫综合征
2019-01-08 杨烨伟 桂培根 重症医学
50年前，Ashbaugh及其同事（Ashaugh所在团队）对12例感染或创伤患者进行研究，这些患者感染或遭受创伤后会出现呼吸急促、难治性低氧血症以及胸片显示弥漫性阴影等现象。在7例死亡的患者中，有6例患者出现了肺泡腔内被覆明显的透明膜。在此之前，肺泡内透明膜被认为是新生儿呼吸窘迫综合征的特异体征。因此，成人（后改为急性）呼吸窘迫综合征（ARDS）这个术语孕育而出。
50年前，Ashbaugh及其同事（Ashaugh所在团队）对12例感染或创伤患者进行研究，这些患者感染或遭受创伤后会出现呼吸急促、难治性低氧血症以及胸片显示弥漫性阴影等现象。在7例死亡的患者中，有6例患者出现了肺泡腔内被覆明显的透明膜。在此之前，肺泡内透明膜被认为是新生儿呼吸窘迫综合征的特异体征。因此，成人（后改为急性）呼吸窘迫综合征（ARDS）这个术语孕育而出。
自从17年前对ARDS进行定义后，接下来对这些ARDS以及存在ARDS高风险患者的防治取得了大量进展，并减少其发病率与死亡率。然而，ARDS仍然是致死率和致残率相对较高的常见综合征。在最近的一项国际研究中，29144名患者接受了调查，10%的患者入住过ICU并接受治疗，而23%的机械通气患者同时合并ARDS。严重ARDS患者，死亡率高达46%。即使从ARDS中存活，这些患者也是认知功能障碍、抑郁症、创伤后应激障碍以及持续的骨骼肌无力等高风险人群。
定义和病理特征
多年来，关于ARDS的四种主要定义几经演变，但均保留了Ashbaugh及其同事最初描述的主要特征。由于临床实践中不会对肺通透性、水肿和炎症进行常规测量，并且没有确定的诊断性生物标志可依据，这些定义以临床特征和胸部影像学作为代替指标。2012年提出的柏林定义，通过建立“基于在最小呼气末正压基础上低氧血症的严重程度” 来划分的三种危险等级，进而打破了传统观念（表1）。该定义更加明晰了放射学诊断标准， 并允许使用肺部CT来描述这些影像学病变，而这些病变往往呈异质性改变（图1）。此外，该定义承认，如果ARDS发生进一步进展，其一般发生在临床上所识别的一个已知危险因素后的7天内，而这种最常见的危险因素是肺炎和脓毒症（表2）。如果ARDS发病缓慢或者没有确定的危险因素，此时应该要立即考虑到“所谓ARDS相似的疾病”（ARDS minics）可能，这包括大量的疾病或综合征，其中一些可能需要特定的治疗（表3）。在以往的定义中排除了容量过度负荷或心衰这两种临床情况，但是最近的研究证据表明，这些情况往往和ARDS合并存在，且比例高达ARDS患者的1/3。
公认的ARDS组织学变化是“弥漫性肺泡损伤”，它是由katzenstein及其同事共同创造的一个术语，沿用至今已达10多年。katzenstein及其同事描述是这样描述ARDS组织学特征的：肺泡毛细血管充血、肺不张、肺泡内出血以及肺泡水肿等快速进展，几天后，出现透明膜形成、上皮细胞增生以及间质性水肿。而具有这些病理学特征的ARDS动物模型也建立发展起来了。然而，柏林定义（包括1994年AECC定义），对弥漫性肺泡损伤描述缺乏特异性。在死后尸检中， 40%～58%临床诊断为中重度ARDS患者，其肺脏表现为“弥漫性肺泡损伤”；而第二种最常见病理改变为没有透明膜形成的肺水肿或者肺炎，尽管其中有14%的患者没有任何肺部病变，这可能与肺不张误诊为ARDS相关。在ARDS肺活检患者中，也发现弥漫性肺泡损伤的比例与上面研究相似或更低。并且，过去的十年里，在尸检中弥漫性肺泡损伤的患者比例从过去从49%下降到41%，这与将机械通气中潮气量设置为每公斤理想体重为6ml的普及相关。因此，普遍认为的弥漫性肺泡损伤是ARDS常见的组织学表现，部分上，可能也从某种程度上反映了呼吸机诱发的肺损伤。
流行病学特征
基于人群，估计ARDS的患病率为10~86/100,000人，其中澳大利亚和美国报告的发病率最高。低收入国家可能低估了ARDS的发病率，在这些国家，胸片以及动脉血气分析的检查条件有限。即使在高收入国家，ARDS仍未得到充分识别。最近一项在50个国家459个ICU进行的观察性研究显示，临床识别率的范围为轻度ARDS的51.3%到重度ARDS的78.5%。在ARDS不同的严重程度阶段，均能发现针对“目前推荐的肺保护通气临床实践”的应用不足。ARDS诊断不足的一种解释可能是，不同医生对胸片阴影性质的解读不同。弥漫性融合性阴影及心胸轮廓狭窄（提示非心源性水肿）是典型表现，但影像学检查通常显示为不对称、下肺区阴影，偶见肺叶阴影（图1）。几十年来，那些被纳入临床研究的肺多发病灶的ARDS患者，的都从肺保护通气治疗中获益。在一些三级治疗中心，通过电子医学数据和计算机检测法则能够从实时的电子医学数据中可靠地诊断/鉴定ARDS, 这是解决ARDS漏诊问题的很好办法，但是一些法则不能够广泛实施或者被验证有效。
遗传特性和生物标志物
大多数有临床危险因素的患者（例如肺炎、脓毒症或遭受创伤），并不会发展为ARDS，这表明遗传易感性因素在该疾病的发展过程中起到了关键作用。然而，毒力因素(如 H1N1流感病毒)、合并症(如脾切除术后肺炎球菌肺炎)、和环境暴露(如酒精使用、主动吸酒以及不合适的机械通气临床实践)等的差异，使得以遗传解释变得更复杂。目前已知与ARDS发病相关的基因有40多个，包括编码血管紧张素转化酶(ACE)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、SOD3、MYLK、NFE2L2、NAMPT以及 SFTPB等这些基因。一个基因组相关研究报道，对于创伤相关性ARDS, 不存在有统计学意义的基因多态性。但与其他疾病一样，遗传生物学因素在ARDS疾病的发展过程中扮演了重要的角色，并且遗传生物学似乎是以同样的途径来推动这些疾病的发展。例如，ACE与ARDS整体易感性相关，同时ACE2蛋白是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)的受体。通过阻断肾素-血管紧张素途径，能够减轻SARS-CoV诱导的实验性急性肺损伤，这结果即为SARS-CoV诱导严重ARDS提供了分子解释，也为其提供了一种可能的治疗策略。
通过对基因组编码区(外显子序列)测序，在编码芳基硫酸酯酶D(arylsulfatase D, ARSD)和X-凯尔血型前体相关家族成员3(X Kell blood-group precursor–related family, member 3，XKR3)基因中鉴定出基因多态性；同时发现他们在ARDS患者和健康对照之间存在差异，但这些发现需要重复炎症。外显子序列超过一个基因变异就可能可以解释一种临床表型。因此，一些患者可能有多重调节ARDS易感性和预后的基因变异，这将导致评估风险时不被察觉或者至少导致评估不准确。另外，对于患有ARDS的病人往往不对其进行肺组织研究，因为在肺隔间内充斥着许多不同类型的细胞，我们无法将他们完全干净地分离出来。因此，能够与ARDS易感性、预后以及下游相关事件(例如转录和表观事件或蛋白表达)成功联系的候选基因，还是非常有限。微型工程“芯片上的肺”和“分离的灌注人肺”是临床前的两个主要实验平台，用以嫁接这些沟壑，它们有助于解决上述困难，但能否有助于确定新的疗法仍有待证实。
血浆生物学标志物的增加，包括全身炎症（IL-10和IL-8）、上皮损伤(晚期糖基化终产物和表面活性蛋白D)以及内皮损伤(血管生成素2)的标志物，以及凝血紊乱标志物(低水平蛋白C和高水平纤溶酶原激活物抑制剂1)， 。均与ARDS的不良预后有关。这些生物标志为ARDS发病机制的探索提供了思路，同时也可以鉴定有治疗反应的亚型。
发病机制
图2和图3提供了ARDS发病机制的概述：补充附录中有它的详细内容。肺对损伤的最初反应，也就是指ARDS的渗出期，其以“固有免疫细胞介导的肺泡内皮和上皮屏障的损伤，以及肺间质和肺泡内高蛋白质分泌液的聚集”为特征 (图2)。定居在肺泡的巨噬细胞分泌促炎症细胞因子，导致嗜中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞的募集，同时还激活肺泡上皮细胞和效应T细胞，促进和维持炎症并导致组织损伤。内皮活化和微血管的损伤也会造成ARDS时屏障的破坏，并且由于机械牵张而恶化。始于第二或增生阶段的修复过程，对宿主的存活十分重要(图3A)。一旦肺泡上皮完整性被再次建立，肺泡水肿会逐渐消退，基质也逐步被吸收，由此，肺泡的结构和功能也会逐渐恢复(图3B)。虽然并不是所有病人都会进展到ARDS的最终阶段，即纤维化阶段，，但其与机械通气的延长和死亡率的增加相关。
治疗和预防
支持治疗
ARDS患者治疗的首要任务是对潜在病因的辨别和治疗。例如，针对脓毒血症相关性ARDS患者，好的预后需要早期液体复苏，适当的抗生素使用以及感染源的控制。
ARDS的支持治疗侧重于限制进一步的肺损伤，通过联合“肺保护性通气预防呼吸机相关肺损伤”以及“保守体液治疗法来预防肺水肿形成并促进肺水肿吸收”这两种策略来实现。保护性通气的最佳方法尚不明确。目前的证据提示，急性肺损伤患者潮气量或呼吸道压力可能没有绝对的安全水平。因为ARDS患者肺体积是减少的，即使以对于未损伤肺而言是安全的气道压来输送正常的潮气量，也会导致局部肺组织的过度膨胀(所谓的容积伤)，，这会进一步活化或损伤上皮，并扩大炎症反应。肺单元反复地开放与坍塌造成了“剪切力损伤”，导致局部肺应变力的扩大以及肺泡表面活性物质的变性(失活)。最后，上皮与内皮的损伤导致促炎介质和细菌产物的的易位，从而导致全身炎症的恶化(生物伤)。
许多专业协会推荐的临床指南均建议，有创机械通气遵循较低的潮气量和气道压力。如果气道平台压超过30 cmH20，则潮气量应从6ml/kg预测体重降至4ml/kg。具有里程碑的ARDS网络研究(ARDS Network trial)发现，与沿用几十年的高潮气量通气相比，这种策略导致死亡率下降九个百分点。呼吸机上设置的呼吸频率可能会增加，以维持可接受的分钟通气量以及二氧化碳分压的排出水平。然而，最近关于机械做功和能量向肺转换(与肺弹性、潮气量、肺阻力和呼吸频率成比例)的临床前观察性支持一项应用较低呼吸频率的通气策略的前瞻性研究。
推荐使用至少 5 cmH2O的PEEP，因为包含三项随机试验的一项患者水平荟萃分析表明，对于中重度ARDS患者，当PEEP保持相对较低时，其死亡率相对采用较高的PEEP策略（平均起始PEEP为16 cmH2O）明显升高。但调整PEEP的最佳方法尚不明确。ARDS期间呼气末期胸膜压通常为正压（特别在腹部压力高或者肥胖时），并且可能高于传统的PEEP应用水平。这导致肺内压在呼气末期出现负压，导致剪切力损伤。可以使用压力计测器测量食管内压力来评估胸膜压力，以此来调整PEEP以得到呼气末呼吸正压梯度，这种方法在临床上使用越来越广泛。，一个小型验证该概念研究以此为策略是否能够降低死亡率正在进展之中(ClinicalTrials.gov numbers, NCT01681225 和 NCT02416037) 。调整PEEP或潮气量以使驱动压（平台气道压力和PEEP之间的压力差）最小化是合理的， 因为通过这种方法，潮气量的大小是根据患者的呼吸系统顺应性来调整的，可以避免肺泡过度扩张。调整PEEP以最小化驱动压力进行通气，可以让PEEP与呼吸系统的顺应性更匹配，从而在肺开放（并防止剪切力损伤）和过度膨胀（限制容积伤）。
对于中重度ARDS[氧合指数(PaO2/FiO2)<120 mmHg]，俯卧位通气可以降低死亡率，这也是目前所推荐。理由是这样能够让通气更加均匀，减轻心脏对左下肺叶压迫，可能会降低呼吸机相关肺损伤的风险，从而使患者获益。与深度镇静单用相比，神经肌肉阻滞已被证明可以改善中重度ARDS患者的预后（氧合指数<150 mm Hg），这可能与神经肌肉阻滞可以确保患者-呼吸机同步，降低呼吸机相关肺损伤的风险。然而，深度镇静也可能会带来其本身的副作用。由此，以中重度ARDS患者为研究对象的一项大型随机临床试验正在进行中（NCT02509078），旨在比较神经肌肉阻滞和深度镇静与无常规神经肌肉阻滞和浅镇静的作用。
尽管患者水平荟萃分析表明高频振荡呼吸模式对氧合指数小于60 mmHg的ARDS患者有益，但相对于常规通气策略并没有优势，甚至可能是有害的。气道压力释放通气（即，维持持续的气道正压力而同时又在设定的间隔时间来释放这些压力）可以改善机械通气的氧合和耐受性，但尚未被证明可以降低死亡率。这两种通气策略都可能通过增加平均气道压力来改善氧合，这可能会对血液动力学产生不利影响。对于非常严重ARDS( PaO2:FiO2 <60 mmHg)患者，在充分实施肺部保护措施和纠正容积过负荷治疗还不能改善氧合时，此时可以考虑体外膜氧合（ECMO）这一治疗策略。一项随机试验表明，转诊给ECMO中心的患者能够从中获益，但是不清楚这种获益是否仅仅来自于更好的专业护理，因为并非所有转诊的患者均接受ECMO治疗。一项关于进一步验证ECMO治疗是否临床获益的多中心随机研究现在正在开展之中（NCT01470703）。
严重低氧血症患者使用无创通气可能会增加死亡风险，这可能是由于患者需求更高潮气量通气而需要高呼吸驱动和呼吸支持，而这样会加大通气相关性肺损伤。 氧气通过高流量鼻导管氧疗和带头盔的无创通气可能是非重度ARDS患者避免气管插管行机械通气的有效替代方法。这两种方法都有减少呼吸驱动和降低通气相关肺损伤风险的潜能。
已经发现保守性液体管理策略可以缩短辅助通气的持续时间，而这益处主要来自于休克纠正之后避免大量补液时。 小型随机试验也显示，在休克逆转后使用利尿剂和白蛋白也可以改善氧合并缩短机械通气持续时间，但随后较大样本的研究没有发现在综合ICU患者中使用白蛋白可降低死亡率。实际上，创伤性脑损伤患者使用白蛋白可能有害。 在营养支持方面，滋养型和早期全热量肠内营养对死亡率的影响相当，而早期积极补充肠胃外营养可能是有害的。
药物治疗
遗憾的是，没有药物治疗能够减少ARDS患者短期或长期死亡率。吸入一氧化氮可以有效改善氧合，并可改善生存患者的长期肺功能，但不会降低死亡率，并可能与急性肾损伤相关。糖皮质激素可改善氧合和气道压力，合并肺炎患者使用激素后可能会加快影像学的改善，但是这些药物与ARDS患者的生存率无关，并且如果在ARDS诊断后14天或更迟使用反而有害。表面活性物质替代、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和抗凝治疗均已宣告临床失败，其他还有非甾体抗炎药(酮康唑和溶血素基)，他汀类，沙丁胺醇和抗氧化剂[普鲁米妥(L-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸)]，尽管这些试验中有许多样本量相对较小；在某些情况下，所测试的药物剂量不能调节所预期的生物学靶向目标。在早期实验预示有希望之后，雾化肝素试验正在进行之中(Australian New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12612000418875)。早期临床发展中的一种新型治疗方法为静脉输注间充质干细胞，其通过释放多种可溶性生物活性因子作用于损伤组织。
预防
关于预防，观察性研究表明，实行良好的ICU集束化临床实践，比如对于所有机械通气患者低潮气量的实施、早期容量复苏、脓毒症抗生素的使用、男性来源的血浆和血液制品的限制性使用(降低输血相关性肺损伤和体积超负荷风险)，同时加上ICU医师的参与，能够有助于预防院内获得性ARDS的发展。对有ARDS风险的患者可以进行有效的提前/先行鉴别，并可以进行早期的预防和处理。 美国国家心肺血液研究所已经为此类临床研究网络提供基金资助。 到目前为止，糖皮质激素、阿司匹林和β-激动剂在预防性试验中都不理想，尽管吸入β-激动剂能够预防高原性肺水肿，以及在一小型队列研究中发现β-激动剂联合糖皮质激素治疗能够预防ARDS的进展(但不降低死亡率)。
治疗反应性亚型的探索
大体上，更为严重的ARDS患者，活检或尸检发现肺重量更大，弥漫性肺泡损害和肺炎比例更高；而这些患者更可能死于难治性低氧血症，而不是多器官功能衰竭，这也是所有ARDS患者最常见的死亡原因。如上所述，严重ARDS亚组患者能够在预防性呼吸机相关性肺损伤治疗中获益，这些治疗包括俯卧位和高PEEP通气，而实际上，这两种方法并不能使整体ARDS患者受益。在柏林定义的所有亚组中，其肺组织学特征变化多样，并且可能涉及不同的分子机制参与。非常需要更精确的医学方法，来鉴定ARDS药物疗法的可行性。例如，通过将临床和生物学信息与遗传特征相结合，哮喘能够被鉴定为 特定分子途径相关的的不同表型，对治疗有不同的反应。这种治疗哮喘的思路也逐步被运用在ARDS上。
这些方法中最有希望的是基于临床基线、实验室检查以及蛋白质生物标志物水平进行类别分析，通过这种方法在临床实验中已经在募集的ARDS患者鉴定出一些特定的亚群。这类亚群具有以下特点：(1) 比例大约占整体ARDS患者的三分之一，为 “高炎症”表型，他们中白细胞介素-6(IL-6)，IL-8和肿瘤坏死因子α的血浆水平升高，而碳酸氢盐和蛋白质C水平降低。(2) 相对于其他ARDS患者，脓毒症和升压剂的使用常常在这亚群中更常见，而死亡率高出近两倍；(3) 他们能够从高PEEP通气或保守性体液管理策略中获益，能够降低死亡率。使用传统临床参数或疾病严重程度评分如急性生理学、年龄和慢性健康评估(APACHE) III评分，来对ARDS严重程度分层，并不能识别/鉴定出治疗有反应性亚型，而对三到五种生物标志物相对简单的评估就可以做到。这种以生物标记物驱动的分层方法尚不清楚，而这些有前途的结果也需要前瞻性的验证。补充附录中还描述了其他治疗靶点和治疗反应性亚型的鉴定。
总结
像哮喘一样，现在我们认识到ARDS也是一种以强异质性为特征的综合征。更好地理解ARDS不同亚型的生物学和遗传基础，这将指导我们更有针对性的治疗ARDS。 在此之前，这些临床实践包括预防ARDS、尽早有效治疗导致ARDS的损伤因素、肺保护通气策略以及合理的体液管理，仍然是ARDS治疗取得良好预后的关键因素。
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