40%糖尿病患者都有这种并发症！《自然》子刊：关注4大突破性进展

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的并发症之一。根据《中国糖尿病肾脏病基层管理指南（2023版）》数据显示，中国成人糖尿病患者中，约20%~40%患有糖尿病肾病。2022年底，EMPA-KIDNEY协作组开展的一项研究证实了恩格列净在糖尿病肾病或其他原因引起的慢性肾病患者中，具有保护肾脏和心脏的双重益处。更早些时候，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、非奈利酮也被证实可为糖尿病肾病患者提供心肾双重保护。

2023年，随着临床对糖尿病肾病发病机制了解的深入，患者可选择治疗方式也有所增加。近日，Nature Reviews Nephrology发表年度回顾，盘点了2023年糖尿病肾病治疗的4大关键性进展，以期为临床治疗糖尿病肾病提供参考。

截图来源：Nature Reviews Nephrology

预防或延缓糖尿病肾病进展重要靶点：肾小球血管内皮细胞糖萼

肾小球血管内皮细胞糖萼（GEG）作为肾滤过屏障的第一道结构，如果被破坏，则认为是更早期糖尿病肾病损伤标志，可作为预防或延缓糖尿病肾病进展的重要靶点。一项动物研究结果显示，盐皮质激素受体拮抗剂——螺内酯可减轻蛋白尿，降低肾小球白蛋白通透性，保护内皮细胞糖萼不受损，抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性。来自人体肾活检组织样本数据也表明，糖尿病肾病患者内皮细胞糖萼组织受到破坏。此外，使用盐皮质激素受体拮抗剂的患者，尿液中基质金属蛋白酶含量降低，也表明盐皮质激素受体拮抗剂对肾小球血管内皮细胞糖萼可起到保护作用。

作为对上述研究发现的补充，FIDELITY试验结果也证实，相比于安慰剂，盐皮质激素受体拮抗剂——非奈利酮可显著降低23%的肾脏复合结局风险（HR=0.77，95%CI=0.67~0.88），且与肾衰竭风险降低20%有关（HR=0.80，95%CI=0.64~0.99）。盐皮质激素受体拮抗剂与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT 2）的受体分布和作用机制并不相同，这意味着其可能具有潜在叠加获益的作用。

如何识别最有可能从治疗中获益的患者？

▲糖尿病肾病患者相对心肾获益情况（图片内容来源：参考文献[1]）

2022年底发表的FIDELITY研究预先设定的肾脏结局显示，尿白蛋白-肌酐比值（UACR）＞300 mg/g的患者更可能从非奈利酮治疗中获益，但白蛋白尿水平较低的患者是否也可从中获益尚不明确。

FIDELITY研究肾脏结局方面还发现，体重指数（BMI）＜30 kg/m²的患者获益更多，但DAPA-CKD研究结论与其相佐，发现无论BMI情况如何均可观察到达格列净的肾脏保护作用。

研究显示，对于糖尿病肾病患者，SGLT2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）激动剂和非奈利酮在动脉粥样硬化心血管结局方面相当。但SGLT2抑制剂降低肾脏衰竭和心衰住院风险的可能性高于GLP-1受体激动剂和非奈利酮。值得注意的是，FLOW研究探讨了GLP-1受体激动剂——司美格鲁肽治疗2型糖尿病肾脏损伤和慢性肾病患者的3期临床试验，因中期分析结果符合某些预先设定的标准，试验已提前终止。研究结果将于2024年公布，这或许可能改变未来荟萃分析的相关结论。

如何识别糖尿病肾病高风险人群？

一项来自中国香港的研究发现，DNA甲基化水平与2型糖尿病患者基线肾功能相关，表明或可使用DNA甲基化及标志物对糖尿病肾病风险进行分层，在识别可能从靶向治疗中获益的患者方面也可能具有一定的实用性。但这种方式对治疗强度的分层潜在益处仍有待观察。

糖尿病肾病的潜在治疗策略

骨髓间充质干细胞（MSC）疗法是糖尿病肾病的潜在治疗策略。2023年一项临床前研究显示，在空腹血糖无明显波动情况下，人源胎盘间充质干细胞（PMSCs）可改善肾功能，减轻糖尿病肾病大鼠肾病理组织损伤情况。“无细胞治疗”也具有应用前景，如将骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡将mRNA、miRNA、细胞因子和生长因子等运送到近端肾小管细胞。不过，目前在组织采集、骨髓间充质干细胞分离等技术方面仍存在一定挑战性，有待解决。

小结

2023年，糖尿病肾病患者可选择的治疗方式有所增加，同时识别糖尿病肾病进展的高风险人群策略也有所改进。这些进展都为糖尿病肾病未来的治疗提供了参考与洞见，给患者带去更多希望。

参考资料

[1]Glastras, S.J., Pollock, C.A. Targeted identification of risk and treatment of diabetic kidney disease.Nat Rev Nephrol (2023). https://doi.org/10.1038/s41581-023-00796-9

[2]中华医学会全科医学分会,《中国糖尿病肾脏病基层管理指南》编写专家组.中国糖尿病肾脏病基层管理指南[J].中华全科医师杂志,2023,22(2):146-157.DOI：10.3760/cma.j.cn114798-20221101-01037.