2月龄原发颅内低分化滑膜肉瘤1例
2019-04-25 彭宇 柳国胜 临床荟萃
男婴，胎龄41周3天，孕1产1，生后2月6天，因“右眼睑闭合困难，伴右侧鼻唇沟变浅6天”于2017年9月12日入住我院神经外科。患儿于2017年7月6日在外院顺产出生，出生情况良好，出生时头围36 cm，身长51 cm，体重3.65kg，查体无特殊，母乳喂养，吸吮力正常，无呕奶、呛奶等，生后2天从该院爱婴区正常出院。2017年8月6日（生后1个月）返回出生医院进行儿童保健，头围39 cm，身长54
恶性小圆细胞肿瘤是一种小而圆，分化差且比较少见的恶性肿瘤，尤其在头部更是罕见。由于其未分化的或原始的特性，很难做出鉴别诊断。免疫组织化学染色和染色体研究对这些肿瘤的分类很有帮助。它通常包括滑膜肉瘤、EWS/PNET（尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤）、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等。将对本院收治的1例巨大型颅内低分化滑膜肉瘤进行报道，并结合文献复习进行分析。
1.病例资料
1.1 病史摘要
男婴，胎龄41周3天，孕1产1，生后2月6天，因“右眼睑闭合困难，伴右侧鼻唇沟变浅6天”于2017年9月12日入住我院神经外科。患儿于2017年7月6日在外院顺产出生，出生情况良好，出生时头围36 cm，身长51 cm，体重3.65kg，查体无特殊，母乳喂养，吸吮力正常，无呕奶、呛奶等，生后2天从该院爱婴区正常出院。2017年8月6日（生后1个月）返回出生医院进行儿童保健，头围39 cm，身长54 cm，体重4.6kg，面容正常。
2017年9月6日（生后2个月）返回出生医院进行儿童保健，头围40 cm（头围位于同龄儿的90%左右），胸围39 cm，身长56.5 cm，体重5.2kg，前囟1.5 cm×1.5 cm，未予任何处理，患儿接种2月龄疫苗后返家，据家属提供的相同日龄照片提示面容正常。2017年9月7日晨起发现患儿哭闹时右眼睑不能闭合，伴右侧鼻唇沟变浅（图1）。
图1 起病第1天右眼睑不能闭合，右侧鼻唇沟变浅
遂至某医院就诊，某医院门诊医生拟" 面瘫"收入住院，但患儿家属拒绝。为进一步诊治，遂带至出生医院就诊，该院行头颅磁共振成像（MRI）平扫提示：考虑右侧颅底颅内脑外占位性病变，脑膜来源？其他性质病变待定；大脑镰下疝待排；考虑脑积水；双侧侧脑室周围条片状异常信号，考虑水肿。后来为进一步诊治，转诊至我院。
1.2 胎儿产检资料
2016年12月13号（12＋1周）超声检查：NT（胎儿颈项透明层）1.2mm；2017年2月7号（20＋1周）Ｉ级产科超声检查：双顶径49mm，头围177mm，腹围151mm；2017年3月8号（24＋2周）孕中期四维彩色超声：双顶径62mm，头围228mm，腹围202mm，脑中线居中，丘脑可见，侧脑室未见增宽，小脑形状未见异常；2017年5月3号（32＋1周）Ｉ级产科超声检查：双顶径84mm，头围302mm，腹围277mm；2017年6月7号（37＋1周）Ｉ级产科超声检查：双顶径91 mm，头围325 mm，腹围326mm；2017年7月3号（41周）Ｉ级产科超声检查：双顶径93mm，头围330mm，腹围348mm。以上产检彩超均提示宫内胎儿头围未见异常。
1.3 既往史
母乳喂养，按时接种疫苗，起病前吸吮力可，体重增长平稳，无呕奶、呛奶，无发热、发绀，无抽搐、尖叫等，据家属提供的视频资料提示前囟张力不高。体格检查：神智清楚，精神欠佳。头颅未见畸形，头围42 cm，前囟1.8 cm×1.8 cm。颈软，无抵抗，克氏征、布氏征均（－）。右眼睑闭合困难，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射灵敏，左眼球内斜；右侧鼻唇沟变浅，哭闹时明显。四肢肌力4级，肌张力正常，活动自如。
1.4 实验室检查
1.5 影像学检查（我院）
胸片（2017－09－12）：心、肺、膈未见异常。
1.5.1 头颅电子计算机断层扫描（CT）＋动静脉血管重建（2017－09－13；图2、3）
平扫侧颞部见较大软组织影，形态不规则，肿块大小约7.2 cm×6.3 cm×6.0 cm，其内密度不均，见片状低密度区，增强扫描提示肿块明显不均匀强化，其内见较多血管影，并见较多斑片状不强化坏死区；邻近脑实质明显受压移位，肿块向后下侵犯右侧桥小脑角区，中线明显左偏，中脑及脑桥明显受压移位；左侧侧脑室前角明显受压闭塞，幕上脑室系统积水扩张；邻近右侧颞骨及乳突骨质破坏。考虑脑外恶性肿瘤，胚胎性肿瘤或者血管源性肿瘤可能性大。
CT血管造影（CTA）：右侧大脑中动脉明显受推压向前上移位，其分支增粗并于肿瘤内穿行，邻近脑膜中动脉增粗，肿块周围可见较多血管受压绕行；双侧颈内动脉虹吸段、左侧大脑中动脉、双侧大脑前动脉及其分支管壁尚规则，前交通动脉开放。片中所见双侧椎动脉远段、基底动脉、双侧大脑后动脉及其分支管壁尚规则，管腔通畅，未见明显狭窄。提示肿块主要由右侧大脑中动脉及其分支供血，右侧大脑中动脉受压移位，瘤周围多个血管分支绕行。
图2 肿瘤内密度不均；图3 多条血管肿瘤内穿行
1.5.2 头颅MR 平扫及增强＋磁共振血管成像（MRA）＋磁共振波谱（MRS）（图4）
①MR平扫及增强：右颞见巨大肿块影，形态不规则，周围见脑脊液信号环绕，肿块大小约7.3 cm×6.2 cm×6.4 cm，其内信号不均，T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）均呈等信号，内见多发小囊状长T1长T2信号，病灶扩散加权成像（DWI）信号稍高，增强扫描示肿块明显不均匀强化，边缘强化较明显，其内见较多血管影，囊变区未见强化；邻近脑实质明显受压移位，肿块向后下侵犯右侧桥小脑角区，中线明显左偏，中脑及脑桥明显受压移位；左侧侧脑室前角明显受压闭塞，幕上脑室系统积水扩张；邻近右侧颞骨及乳突骨质破坏。
②MRA：右侧大脑中动脉明显受推压向前上移位，其分支增粗并于肿瘤内穿行，邻近脑膜中动脉增粗，肿块周围可见较多血管受压围绕；双侧大脑前动脉、右侧大脑后动脉受推压移位，脑内动脉未见明显狭窄及扩张。
③ MRS：病灶内N－乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酐（Cr）峰明显降低，胆碱（Ch）峰未见明显降低。综上，考虑胚胎性肿瘤可能性大。
图4 肿瘤内信号不均，T1WI、T2WI均呈等信号，内见多发小囊状长T1长T2信号，周围可见水肿
1.5.3 头颅CT平扫（术后第3天）
术区较多量积液、积气，右侧颞部灰白质分界不清、脑组织肿胀并出血，中线结构左移；双侧侧脑室、第三脑室及环池积血。
1.6 治疗
右颞马蹄形切口，磨钻骨孔后咬开颅骨，四周悬吊硬膜，硬脑膜张力高，搏动弱。工字型剪开硬膜后可见灰红色肿瘤。肿瘤主体位于脑外颞部，质韧，有包膜，部分侵入额底和后颅窝，血管十分丰富，瘤内有卒中样出血，基底位于中颅窝底的硬膜上，内侧侵犯海绵窦壁，后内侧与天幕黏连紧密并破坏部分岩骨骨质。先断肿瘤基底，后延肿瘤边缘分离，分块大部全切肿瘤，肿瘤大小约7.5 cm×6.5 cm×7 cm，后颅窝部分有残余，肿瘤基底充分电烧。瘤腔彻底止血，脑组织塌陷，探查可见动眼神经及颈内动脉。后用神经补片修补硬膜，硬膜外留置引流管1根。
术中冰冻切片病理学诊断提示恶性小圆细胞性肿瘤，考虑为胚胎性肿瘤或髓母细胞瘤，有待免疫组织化学确定。且术中出血约400ml，输注同型浓缩红细胞2.5单位。病理结果：右侧颞叶灰红色碎组织1堆，4 cm×3.5 cm×1 cm，镜下见肿瘤细胞呈圆形，大小较一致，染色深，胞浆少，弥漫排列，未见润性生长，破坏骨组织（图5）；免疫组织化学：CD99（＋），Bcl－2（＋），P－CK（＋），波形蛋白（少量＋），Ki－67（70% ＋）；神经细胞黏附因子（CD56）（－），GFAP（－），突触素（Syn）（－）（图6），神经巢蛋白（Nestin）（－），P53（－），神经纤维细丝蛋白（NF）（－），肌生成素（－），LCA （－），Kappa（－），Lambda（－），上皮膜抗原（EMA）（－）。病理诊断符合恶性小圆细胞性肿瘤，结合免疫组织化学，考虑低分化滑膜肉瘤。
图5 病理结果HE，10×10 肿瘤细胞呈圆形，大小较一致，染色深，胞浆少，弥漫排列
图6 免疫组织化学结果，10×10a.CD99弥漫表达；b.Bcl－2弥漫表达；c.Ki－67（70%＋）；d.Syn（－）
1.7 术后治疗及随访
患儿术前及术后予万古霉素静脉滴注，术后数小时后出现持续高热，最高体温40.4℃，给予温水浴及口服布洛芬体温不能降至正常，考虑存在颅内感染的可能，第1次腰穿结果：①脑脊液生化：颜色，深黄色；脑脊液浑浊；红细胞计数21700×106/L，白细胞计数3980×106/L，多核细胞90%。②脑脊液常规：葡萄糖1.64mmol/L，微量蛋白2861mg/L，氯108.3mmol/L；③脑脊液涂片及培养未见异常。
之后隔日或者隔两日行腰椎穿刺术，患儿体温峰值逐渐下降，发热间隔逐渐延长，脑脊液生化提示红细胞及白细胞计数较前明显降低。患儿返病房后左侧上肢、下肢偶发不规则抖动，时间持续1～2分钟，发作时意识清，无双眼上翻、尖叫等。给予丙戊酸钠口服后，抖动逐渐减少，术后第3天抖动消失。术后21天复查头颅MRI提示（图7）：与术后第3天头颅CT相比，术区较多硬膜下及硬膜外积液、积血，积气大致吸收，周围脑组织明显受压，右侧颞叶出血并局部脑萎缩，脑组织肿胀较前减轻，中线左移较前稍减轻；右侧侧脑室积血，较前减少。
图7 术区较多硬膜下及硬膜外积液、积血，可见部分积气
2.讨论
滑膜肉瘤是由Rnox于1936年首次提出，是软组织中比较常见的高度恶性肿瘤，约占全部软组织肉瘤5%～8%，虽然被称为滑膜肉瘤，但并不起源于滑膜组织，世界卫生组织（WHO）2002年组织学分类将其归为组织起源未明的软组织肿瘤。由于起源未定，全身各个部位均可受累，好发于四肢大关节附近，以下肢膝关节最多见，颈部相对少见，头部罕见，头颈部仅占全部滑膜肉瘤的3%～5%。各个年龄段均可发生，多见于青壮年，20～30岁为肿瘤的高发年龄，也可见于10岁以下的儿童。
滑膜肉瘤的治疗仍以手术切除为主，术后复发率达50%，一般发生在2年以内，约40%病例转移至肺、骨和局部淋巴结等部位。在儿童中，滑膜肉瘤的5年生存率也是约50%左右，且随着生存时间的延长，10年生存率还会明显降低，但儿童颅内滑膜肉瘤缺少相应文献报道，生存率不详。
2.1 影像学
头颅CT可见肿物内等、低混杂密度，增强扫描提示不均匀强化，可压迫周围脑组织。MRI提示T1WI主要为等、低混杂信号，T2WI表现为高或者稍高信号，其内见多发小囊状长T1长T2信号，病灶DWI信号稍高，增强扫描示肿块明显不均匀强化，边缘强化较明显，提示其内有不同程度坏死或者囊变，有些学者认为囊变是滑膜肉瘤的一个影像学特征，但是囊性病变在颅内的滑膜肉瘤中占比不是很高。
有资料提示钙化灶是滑膜肉瘤的一个特征性表现，钙化灶多表现为斑块状或斑点状，且多位于肿块的周边，其有助于滑膜肉瘤与其他软组织肉瘤相鉴别，但没有文献报道钙化灶可以作为颅内滑膜肉瘤的影像学特征。原发性颅内滑膜肉瘤诊断困难，术前误诊率极高，影像学只是最基本的辅助手段，往往被诊断为血管源性肿瘤、髓母细胞瘤等。而低分化颅内滑膜肉瘤在病理学表现与EWS/PNET、间叶性软骨肉瘤等相似，鉴别时常常需要免疫组化和（或）分子遗传学手段辅助。
2.2 病理学
滑膜肉瘤肿瘤体积常较大，病变直径多数为3～10 cm，呈结节状和（或）分叶状，大部分为实性，切面呈灰白、灰红、鱼肉状等，部分病例囊腔形成非常显著。生长缓慢的肿瘤界限可以清楚，完全或者部分被覆光滑的假包膜。而分化差且生长迅速的滑膜肉瘤常界限不清，颜色多样，易碎，常有卒中样出血、坏死等，容易与血管肉瘤相混淆。肿瘤内钙化很常见，但很少可以肉眼观察到，肿瘤周边组织水肿。镜下肿瘤主要由梭形细胞和类似于癌的上皮样细胞构成，两种细胞之间可以相互移行，提示二者存在关联。
根据两种细胞的数量和分化程度，滑膜肉瘤可分为4个组织学类型：①双相型：由组织发生相关的成纤维细胞样梭形细胞和上皮样细胞以不等比例组成，一般不难鉴别；②单相纤维型：此类滑膜肉瘤比较常见，癌组织主要由梭形瘤细胞组成，广泛取材时可见到明显的上皮细胞成分；③单相上皮型：此类滑膜肉瘤比较罕见，癌组织主要由上皮样癌细胞组成，梭形瘤细胞少见，此瘤诊断困难，往往需要细胞遗传学或者分子遗传学的方法证实；④低分化滑膜肉瘤型：组织学上将该型又分为大细胞或上皮细胞、小细胞及高级别梭形细胞3个类型，现低分化滑膜肉瘤被认为是一种进展性肿瘤，可以伴发滑膜肉瘤任一种肿瘤。
滑膜肉瘤的免疫组织化学染色结果至今没有统一标准，检索文献发现肿瘤的部位及其分化程度均对免疫组化有影响：几乎所有滑膜肉瘤均弥漫表达Bcl－2，特别是在梭形细胞中呈弥漫性表达；常表达EMA、CD99、细胞角蛋白7（CK－7）、CK－19等；部分表达S－100；常不表达Des、SMA、S－100、CD34。本例中CD99呈弥漫表达，需与EWS/PNET相鉴别。后者镜下常见Homer Wright菊型团或Flexner-Wintersteiner菊型团，Syn常见；广谱细胞角蛋白（AE）1/AE3很少表达，有表达者大多数呈点状；90% 以上病例存在EWS－FLI－1［尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤t（11；22）（q24；q12）易位］融合基因。
最近20年左右，临床大量分子遗传学研究证实，滑膜肉瘤是一种独特类型的软组织肿瘤，几乎所有滑膜肉瘤存在恒定的染色体异位，最常表现为t（ｘ；18）（p11；q11）平衡易位。此易位包括18号染色体上SYT 基因和X染色体和X染色体上的SSXl、SSX2和SSX4基因（均位于Xp11），大部分表现为SYT－SSX1，小部分为SYT－SSX2，极少数为SYT－SSX4。因携带SYT－SSX1的患者多数为双向型，预后较差；携带SYT－SSX2的患者预后稍好，大部分为单向型。
通过对冰冻或石蜡包埋组织进行荧光原位杂交（FISH）或反转录聚合酶链反应（RT－PCR）检测SYT－SSX融合基因及其表达产物，成为诊断滑膜肉瘤的最可靠的办法。但是，有些专家认为不是每一例滑膜肉瘤都需要进行分子检测，只有难以确诊的疑难案例才有必要进行。目前，手术切除和化疗是治疗颅内滑膜肉瘤的主要方法，Lewis等认为肿瘤大小、浸润范围均是影响患者生存率的重要因素。因此，肿瘤切除的范围大小影响其局部控制情况及预后，而单纯局部切除没有化疗辅助往往疗效较差。
有资料认为滑膜肉瘤的化疗较其他肉瘤效果好，特别是化疗药物中包含异环磷酰胺时。但国外也有些回顾性分析认为对于低风险转移的患者术后使用化疗是非必要的。四肢、胸部等非头颈部滑膜肉瘤有资料报道可以予放疗，且普遍采用局部放疗，但尚未标准化。儿童由于其发育的特殊性及耐受性，儿童颅内非横纹肌肉瘤的放疗缺少相应的临床资料。另外，由于滑膜肉瘤患者存在明确的染色体变、酪氨酸酶受体（EGFR和HER－2）以及基本表达Bcl－2，目前针对滑膜肉瘤的分子靶向治疗成为了研究热点。
本案例患儿起病早，进展快，临床起病症状不典型。术前院内及院外的专家均不建议手术治疗。术中出血量大，曾出现濒临失血性休克。术后面瘫无改善，吞咽功能不协调，反复痰堵或支气管肺炎，术后约1.5个月复发引起的临床症状明显，如抽搐、尖叫等，术后2月余临床死亡。
总之，原发性颅内滑膜肉瘤是一种极其罕见的软组织肉瘤，确诊依赖于临床、病理形态学和分子生物学的检查。因其复发快，预后差，目前对于患病的婴幼儿，不主张颅内手术治疗。由于颅内滑膜肉瘤的病例罕见，且缺乏长期的随访资料，因此对这类病变的治疗和预后仍需更多病例的研究。
原始出处：
彭宇,柳国胜.2月龄原发颅内低分化滑膜肉瘤1例并文献复习[J].临床荟萃,2018,33(05):440-444.
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