高配版本的ADC抗癌药，靶向PD-L1的抗体偶联药HLX43可用于多种实体肿瘤，首个患者开始用药！

说到广谱抗癌药，大家其实即热切盼望但是又小心翼翼。因为大家都渴望出现一些好的广谱抗癌药，一种药物可以用于多种实体肿瘤，尤其是一些罕见的肿瘤。但是我们又害怕自己失望，因为出现这种疗效好的广谱抗癌药太难了。比如目前用的比较广泛的PD-1抑制剂，尽管多个实体肿瘤都在使用PD-1，但是相比传统化疗只能改善了部分的生存期，另一个类别的广谱抗癌药属于抗血管生成机制的靶向药，如仑伐替尼、贝伐单抗等等，通过阻断了肿瘤的血管生成起到了让患者获益的目的，但肿瘤最后还是会产生耐药机制。

尽管困难重重，但是新药的研发速度还是超过了我们的想象。最近获批的抗体偶联药物ADC类药就给很多患者带来了希望，比如大家比较熟悉的DS8201，通过将靶向HER2抗体与一个高效的细胞毒剂偶联，实现了精准和高效的目的。但不是每一个肿瘤类型都有HER2的表达，所以严格意义来说DS8201还不能属于广谱抗癌药，而今天我们癌度给大家介绍的HLX43是靶向PD-L1的一种药物，这个则有希望能适合多种实体肿瘤，首个患者已经开始用药了。

一、HLX43的分子式结构

我们都知道PD-L1是属于目前批准的免疫治疗药物的靶标，比如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗都是属于靶向PD-L1的抗体药物。试想一下，如果将一个靶向PD-L1的抗体偶联一个毒性小分子，类似DS-8201的那种药物作用机制，这将会是一种怎样的存在？

HLX-43的分子式结构

上图是HLX43的分子式结构，由靶向PD-L1的高亲和力全人源IgG1单克隆抗体通过可裂解接头与一种新型DNA拓扑异构酶-I抑制剂组成，DNA拓扑异构酶-I抑制剂可引起DNA双链断裂（DSB），阻断癌细胞的基因复制机制，从而引发癌细胞凋亡。当静脉注射到体内时，HLX43接头有效负载将被裂解并释放到肿瘤微环境（TME）中，具有很强的旁观者杀伤作用。这种独特的机制使HLX43具有更高的治疗效率指数和治疗实体瘤的效力。

二、HLX43的治疗效果

在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，HLX43的临床前研究结果以海报的形式发布，研究结果表明，HLX43在几种用过PD-1或PD-L1后耐药的肿瘤模型里都显示出抗肿瘤的效果。

HLX43在临床前的治疗效果刊例图示

通过将靶向PD-L1的抗体和喜树碱毒素连接，HLX可实现在不被细胞内化的情况下针对肿瘤特异性释放毒素，最大限度地减少对正常细胞的损害，并减少外周非特异性毒素释放造成的全身毒性。在安全性上表现出很好的耐受性。相比PD-L1抑制剂，HLX43表现出更好的抗癌功效。

HLX43的作用机制

上面就是HLX43的作用机制，药物和肿瘤细胞的PD-L1结合，就可以在肿瘤细胞周围释放毒素，进而对癌细胞造成杀伤。目前HLX43这款药物已经获得美国食品和药品管理局FDA的批准，用于治疗晚期实体瘤的临床试验，在中国同步开展的临床试验也正在进行，目前HLX43已经实现了首个临床试验患者给药。