Adv Sci：南方医科大学周爱东团队发现FBXO7调控胶质母细胞瘤间充质特性和耐药性的新机制

间充质胶质母细胞瘤（GBM）对放疗和化疗具有高度耐药性，导致GBM患者生存结局较差。然而，尚不清楚决定间充质表型的潜在机制。

2023年10月11日，南方医科大学周爱东团队在Advanced Science 在线发表题为“FBXO7 Confers Mesenchymal Properties and Chemoresistance in Glioblastoma by Controlling Rbfox2-Mediated Alternative Splicing”的研究论文，该研究表明FBXO7是SCF复合物的底物识别成分，与帕金森病的发病机制有关，其通过控制Rbfox2介导的选择性剪接赋予GBM间充质特性和化学抗性。具体来说，FBXO7通过PRMT5在Arg341和Arg441的精氨酸二甲基化，通过K63连接的泛素链使Rbfox2 Lys249泛素化，稳定Rbfox2。

FBXO7调控Rbfox2介导的间充质基因剪接，如FoxM1、Mta1和Postn。XO7诱导的FoxM1外显子Va包入促进MEK1和核易位的FoxM1磷酸化，从而上调CD44、CD9和ID1水平，导致GBM干细胞自我更新和间充质转化。此外，通过替莫唑胺稳定FBXO7，FBXO7耗竭使小鼠中的肿瘤异种移植物对化疗敏感。结果表明，FBXO7-Rbfox2轴介导的剪接有助于间充质转化和肿瘤发生，靶向FBXO7是GBM治疗的潜在策略。

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的中枢神经系统（CNS）肿瘤，对常规放疗和化疗具有高度耐药性。GBM肿瘤由异质肿瘤细胞群组成，包括具有干细胞特性的细胞群，称为胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）。该团队已有表明，GSCs在GBM的发生、化疗/放疗耐药和复发中起着关键作用。了解GSCs的调控机制将有助于确定新的治疗靶点，并为GBM的治疗开发更有效的方法。

根据分子特征，GBM可以分为不同的亚型。从生物学上讲，GBM可分为前神经型（PN）和间叶型（MES）两种不同亚型与PN GBM亚型（PN-GBM）相比，MES亚型（MES-GBM）预后更差。近期研究结果表明，大多数GBM亚型起源于常见的类PN前体神经胶质瘤，从PN向MES的演变被认为是化疗/放疗耐药、肿瘤复发和患者死亡的主要原因。此外，放疗和化疗诱导GBM MES转化，大多数复发性GBM肿瘤属于MES亚型。然而，目前对GBM进展和复发期间决定表型转换的分子机制知之甚少。

FBXO7与Rbfox2相互作用并在K249处促进Rbfox2的K63连锁泛素化（摘自Advanced Science）

FBXO7也称为Park15，是FBP家族的一员。像该家族的其他成员一样，FBXO7作为Skp1-cullin1-F-box蛋白（SCF）泛素E3连接酶复合物的底物识别成分发挥作用。此外，FBXO7还通过不依赖SCF的方式介导底物泛素化。FBXO7对神经元的生长和发育至关重要。小鼠中FBXO7的敲除往往导致神经元过早死亡，使得胚胎死亡。FBXO7的突变使FBXO7蛋白不稳定，其在帕金森病（PD）中尤为常见，是早发性PD的主要原因。相关研究表明，FBXO7的突变或缺乏将导致线粒体功能障碍和线粒体自噬受阻，从而导致PD的发生。FBXO7在癌症研究中的报道很少，且研究结果往往相互矛盾。据报道，FBXO7在肺癌和结肠直肠癌中高度表达，并促进细胞周期蛋白D/Cdk6依赖性成纤维细胞转化。另一方面，FBXO7是基因组稳定性所必需的，并抑制结肠直肠癌的发生和发展。

流行病学研究表明，神经退行性疾病（ND）与中枢神经系统肿瘤呈负相关。这可能涉及细胞存活的极端差异：PD是由细胞过早死亡引起的，而癌症是由不受控制的细胞生长引起的。尽管参与PD发病机制的少数基因已被证明可调控GBM的发生，但仍不清楚PD和GBM之间潜在作用机制。该研究确定FBXO7是GBM肿瘤发生、MES转化和耐药的关键调节因子，发现FBXO7通过K63连接的泛素化稳定Rbfox2，并控制Rbfox2介导的间充质基因的选择性剪接，从而促进GBM MES转化和化疗耐药。靶向FBXO7-Rbfox2轴成为治疗GBM的潜在策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303561