诺华维格列汀（佳维乐）在中国上市

 2月2日，维格列汀北京上市会隆重召开，为其成为我国2型糖尿病治疗新选择拉开了帷幕。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂维格列汀（佳维乐）是一种新型2型糖尿病治疗药物，可同时改善胰岛α和β细胞功能障碍，具有强效降糖、无重度低血糖风险、不增加体重等特点。解放军总医院潘长玉教授和北京大学第一医院高妍教授担任会场主席，糖尿病临床负责研发维格列汀的科学家James E. Foley（詹姆斯·福莱）教授、中日友好医院杨文英教授和解放军总医院母义明教授分别与众多与会医生学者分享了维格列汀的研发历史、临床试验证据和安全性数据。

维格列汀对α和β细胞具有独特的双调节作用，改善其敏感性，进而改善胰岛功能。该药改善β细胞对葡萄糖的敏感性，表现为葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，而对α细胞的调节作用不仅表现为抑制餐后胰高血糖素水平，还表现为低血糖时增加胰高血糖素释放，从而在降糖的同时还具有低血糖保护作用。

维格列汀联合二甲双胍可进一步显著降低HbA1c水平达1.1%；维格列汀更好地控制夜间至次日晨间胰高血糖素及空腹血糖水平；维格列汀与磺脲/噻唑烷二酮类同样强效，且无重度低血糖和体重增加风险。

葡萄糖依赖性调节α细胞敏感性，具有低血糖保护作用。研究表明，维格列汀用于肾功能不全患者，并不显著增加低血糖事件。在中/重度肾功能不全患者中，安慰剂与维格列汀组低血糖发生率分别为 11.6% 对 17.2% 及12.4%对15.3%；在≥65岁的患者中，上述发生率分别为 11.8% 对 11.8% 及18.8%对15.6%。同时有研究显示，维格列汀也不引起老老年患者重度低血糖。

维格列汀主要经肝脏、小肠、肾脏等器官水解代谢，不经细胞色素P450代谢，与其他药物相互作用较少。目前尚未发现维格列汀与华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦及氨氯地平等常用药物具有显著相互作用，也未观察到与格列本脲、二甲双胍及吡格列酮等口服降糖药有具有临床意义的相互作用。

简介：

　2007年9月28日，诺华公司宣布其^[1]口服抗糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

　　其化学名为1-[[(3一羟基一l一金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基一(5)-四氢吡咯烷¨。

　　21，分子式为c，，H．，N。O：，相对分子质量为303．4。结构式见图^[2]。

维格列汀与默克公司2006年FDA批准上市的西他列汀(sitagliptin，Januvia)同属IV型二肽基肽酶(DPP_4)抑制剂。

　　维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP_4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽．1(GLP．1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP·l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP．1还可抑制胰高fliL糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP4与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活H。1。

　　维格列汀通过与DPP一4结合形成DPP一4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-l浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。

　　健康人体药动学研究表明，口服维格列汀吸收迅速，生物利用度约为85%。达峰时间为给药后1—2h，血浆半衰期为1．5—4．5h，蛋白结合率低(4%～17%)。其体内过程具有线性药动学特征，多次口服给药后未出现药物蓄积，其药动学参数不受食物影响。

　　维格列汀代谢途径较多，大部分药物(55%)通过肝水解(氰基水解)灭活，主要代谢产物LAYl51无药理活性。很少一部分母体药物由CYP450酶系统代谢。维格列汀主要通过尿排泄，尿中含有18%一22%的原型药物。

　　单次服用维格列汀(25～200mg)可迅速抑制血浆中DPP．4活性，30～60min可抑制90%DPP4的活性。DPP-4抑制作用持续时间具有剂量依耐性，口服50和loomg维格列汀后，12h内DPP4活性抑制可分别达70%和90%；口服100mg，24h仍可抑制40%的DPP4活性。肝功能异常患者使用维格列汀无需调整剂量。

单药治疗

　　Pratley等评估2型糖尿病患者单用维格列汀治疗12周的疗效。纳入标准：年龄≥30岁，且先期仅通过饮食控制，空腹血糖浓度1．1—2．7g-L“(6．1一15mmo卜L。1)，糖基化血红蛋白(HbAh)值6．8%一11%，体重指数(BMI)为20一40kg·m～。随机分为维格列汀25mg，bid组(凡=70)和安慰剂组(n=28)，口服给药。结果：12周后，维格列汀组对脂水平无影响，空腹及餐后血糖浓度都显著下降，同时提高了B细胞的功能，且未引起体重的改变。两组在体重上无显著差异，不良反应发生率相似。

　　在另一个12周的双盲、剂量效应试验中，Ristic等评估了维格列汀对HbA。。的作用效果、安全性以及耐受性。患者随机分为5组：维格列汀25mg(qd)组(乃=51)，25mg(bid)组(，I=54)，50mg(qd)组(n=53)，100mg(qd)组(，l=63)及安慰剂组(n=58)．。结果表明，维格列汀50mg和100mg(qd)组能有效降低HbA。值，且100mg(qd)组B细胞功能(B细胞分泌功能指数，HOMA—B)显著提高，并显示出良好的安全性和耐受性。表明更高剂量的维格列汀降血糖作用可能与B细胞功能的提高有关。各组不良反应的发生率相似。

联合用药

　　1与二甲双胍联用¨

　　叫在一个随机、双盲、多中心对照试验中，纳入标准为：持续使用二甲双胍(剂量≥l500mg·d一)且血糖控制并不理想[HbA。。7．5%一11%]的2型糖尿病患者，分为3组：二甲双胍联合维格列汀50mg·d“组(n=177)和100mg-dil组(n=185)，二甲双胍联合安慰剂组(，l=182)，治疗24周。结果表明：应用二甲双胍未能很好控制血糖的2型糖尿病患者加用维格列汀能使空腹血糖和AIc均呈剂量相关性地降低，且耐受性良好。

　　另一项52周的研究评价了维格列汀对B细胞功能的影响。2型糖尿病患者随机分为两组：维格列汀(50mg，qd)联合二甲双胍组(n=31)，安慰剂联合二甲双胍组(，l=26)，二甲双胍剂量为1．5—3．0mg-d～。通过计算适应指数(评价p细胞功能敏感性的参数)评价B细胞功能。结果表明维格列汀联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的B细胞功能及餐后胰岛素的敏感度。

　　2与匹格列酮联用

　　一个24周多中心、随机双盲对照试验研究考察了维格列汀与匹格列酮联合应用的有效性和耐受性。纳入463例先前单独使用匹格列酮(45mg·d。1)控制血糖无效的2型糖尿病患者。在加用维格列汀(50或100mg·d。)和安慰剂后通过协变量分析的模式进行有效性参数分析。结果与安慰剂相比，维格列汀两种剂量均能显著增加胰岛素的释放率。表明：维格列汀与最大剂量的匹格列酮联用仍有效，耐受性良好，且并未增加低血糖的发生率。3．2．3与胰岛素联用¨引一个24周、多中心、随机双盲临床试验中，纳入使用胰岛素(>30u·d“)治疗，且HbA，，值为7．5%一11%，在试验前3个月内未使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病患者，试验期间胰岛素剂量允许调整。随机分为两组：联合维格列汀50mg(bid)治疗组(凡=125)和安慰剂治疗组(n=131)。结果表明：2型糖尿病患者特别是老年患者，尽管出现临床胰岛素抵抗，应用胰岛素联合维格列汀能显著降低HbA，，值，且低血糖的发生率及严重性显著低于单用胰岛素，这可能与p细胞功能的改善有关，尚需进一步研究。

　　维格列汀最常见的不良反应有头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、头晕和增加出汗量等。低血糖的发生率与安慰剂相似。

　　Colleen等¨副报道，格列本脲10mg·d一与维格列汀100mg(bid)联合服用28d，并无药物代谢方面的相互作用，且无低血糖报道。此外评估了吡格列酮45mg·d“和维格列汀100mg·d。联合使用28d的安全性和药动学，通过测定联合治疗前与治疗期间吡格列酮和维格列汀的血药浓度，发现两种药物的血药浓度在任何时间点均无显著改变。表明格列本脲或吡格列酮与维格列汀联合应用都是安全的。维格列汀在临床试验中显示了相对的安全性，但DPP4酶存在于很多组织中，它作为人体多种激素和肽的酶作用底物，其长期抑制是否对这些物质有影响，还需进一步研究。