Cell：联合用药让肿瘤免疫治疗“如虎添翼”
2017-12-04 文姜 生物探索
美国约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员发现，将几种表观遗传治疗药物联合使用，对非小细胞肺癌进行治疗，能够让其更好地响应免疫疗法，在人类的癌症细胞系和小鼠体内实现抗肿瘤反应。
2017年11月30日，发表在Cell杂志上的这项研究，将称为“5-氮杂胞苷（5-azacytidine）”的去甲基化药物，和有抑制与癌症发展有关的细胞复制和分裂作用的“HDACis（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）”联合使用，以激发抑癌基因的作用。
1联合用药的分子机理
在一系列的实验中，研究人员研究了5-氮杂胞苷结合组蛋白去乙酰化酶抑制剂entinostat、mocetinostat或givinostat（这三种抑制剂同时也是抗癌药物）在人类癌细胞和非小细胞肺癌小鼠模型中的作用。
研究发现，相关治疗可改变肿瘤微环境。在肿瘤细胞系中，5-氮杂胞苷抑制了癌基因MYC，导致了整个MYC信号通路的下调。添加的组蛋白去乙酰化酶抑制剂进一步让MYC基因无效，药物一起作用的效果随后防止了癌细胞的增殖，同时吸引了更多的免疫系统T细胞达到肿瘤表面和激活这些细胞对肿瘤的识别。
2联合用药能控制肿瘤
在小鼠模型中，观察到最强烈的反应，是使用5-氮杂胞苷加givinostat时。在一个突变的非小细胞肺癌小鼠模型中，这种药物组合给药三个月就取得了预防良性肿瘤成为癌症的效果，并导致肺部良性肿瘤外观整体面积减少60%。与此相反，一群接受对照治疗的、具有相同肺癌类型的小鼠肺中出现了巨大的癌性病变。
在用侵犯性的非小细胞肺癌建立的第二个小鼠模型中，用5-氮杂胞苷和givinostat以及5-氮杂胞苷与mocetinostat交替治疗不仅降低了原有的肿瘤生长，原发性肿瘤转移的发生也明显减少。
3联合用药促进肿瘤免疫识别的增加
通讯作者Stephen B. Baylin教授说：“开发出肺癌患者的治疗方法是一个重要的医疗需求。虽然免疫检查点疗法是向前迈出的一大步，但只有不到一半的肺癌患者获益。”
他指出“在我们的研究中，即使在使用免疫检查点抑制剂之前，两种表观遗传疗法也结合作用得非常好。在肺癌的动物模型中，这两种药物既可以防止癌症的发生，也可以减弱癌症的侵袭性。在这两种情况下，结果的一个重要组成部分是肿瘤免疫识别的增加。”
原始出处：
Topper MJ,et al.Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer.Cell. 2017 Nov 30;171(6):1284-1300.e21.
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