AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY：多囊卵巢综合征妊娠大鼠模型中有缺陷的子宫螺旋动脉重塑和胎盘衰老

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种生殖、代谢和心理畸变综合征，影响全球高达18%的成年妇女。尽管没有单一的病因因素可以充分解释多囊卵巢综合征的异常范围，但高雄激素症/雄激素过剩和胰岛素（INS）抵抗已成为归因于PCOS的发展和进展的关键临床标志。

患有多囊卵巢综合征的女性面临几种与怀孕相关的并发症和不良产科后果的高风险，如流产和先兆子痫。目前没有有效的预防或治愈患有妊娠并发症的PCOS患者。尽管发现显示子宫和胎盘功能障碍，导致多囊卵巢综合征诱导的妊娠相关并发症的确切机制尚未完全了解。

母体子宫螺旋动脉（SpA）重塑是成功怀孕的先决条件，受损或过度的SpA重塑通常会导致人类与怀孕相关的并发症。在健康怀孕中，在妊娠早期至中期，重塑的SpAs表现出内皮细胞（EC）再内皮化和血管平滑肌细胞（VSMC）去分化，可以使用VSMC收缩标记进行监测，如α-平滑肌肌肌动蛋白（α-SMA）、22α（SM22α）和钙蛋白。

通过血管生成和血管扩张因子以及基质金属蛋白酶（MMP）酶、母体决定性免疫细胞和侵入性间质和血管外纤毛细胞有助于 SpA重塑过程。几条证据还表明，在胚胎植入时，雌激素和孕酮参与调节血管生成介导的子宫内膜血管发育，异常的子宫内膜血管生成与反复流产有关。

慢性肾上腺病毒性微血管内皮功能受损和5α-二氢睾酮（DHT）诱导的多糖样大鼠。此外，内皮功能受损与多氯通与多氯苯相关不孕症相关，显示母体血管异常之间的关键联系和多囊卵巢综合征引起的生殖衰竭。大鼠中期接触DHT和INS模仿典型的多囊卵巢综合征特征，包括高雄激素症、INS不耐受和胎儿损失增加。据报道，子宫胎盘发育缺陷与多囊卵巢综合征样啮齿动物血管生成和血管功能和血管功能相关基因的异常表达之间存在密切关联。

临床研究表明，患有多囊卵巢综合征的女性表现出血管内滋养细胞入侵的深度降低和子宫动脉血流异常。这些发现导致，在多囊卵巢综合征高雄激素增多症和INS耐药性诱导的妊娠中，流产部分是由于EC再内皮化和VSMC失调导致孕产妇SpA重塑受损去分化。

细胞衰老是一种永久性的生长停止状态，可以由许多环境和细胞压力触发，当适当调节时，这允许正常的子宫决定化和胎盘发育。例如，诱导细胞衰老会导致子宫内膜决定性缺陷，与植入失败和反复怀孕损失有关，而细胞衰老的适当激活有助于在怀孕期间控制血管外滋养细胞侵入子宫内膜。最近的研究表明，卵巢颗粒细胞衰老的激活与多囊卵巢综合征的病理生理学有关。然而，多囊卵巢综合征中看到的高雄激素和INS抵抗是否调节子宫和胎盘细胞衰老尚未确定。

使用怀孕的多囊卵巢综合征样大鼠模型进行了2023年9月7日发表在AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY的研究，以调查妊娠子宫和胎盘中细胞衰老分子标记的重塑是否因怀孕期间高雄激素和INS耐药性而改变。这项研究的细胞和分子数据为怀孕期间高雄激素症和INS耐药性对母体子宫SpA重塑和胎盘衰老的影响提供了见解。

本文验证了之前的工作，在怀孕期间接触5-二氢睾酮（DHT）和胰岛素（INS）会导致高雄激素、胰岛素不耐受和更高的胎儿死亡率。研究结果显示，暴露于DHT和INS会使子宫和胎盘中血管生成相关基因的表达失调，还减少了内皮一氧化氮合酶和基质金属肽酶2和9的表达，增加了子宫中的纤维化胶原蛋白沉积，并减少了SpA相关滋养细胞巨细胞标记基因的表达。

在孕中期接触5-二氢睾酮（DHT）和胰岛素（INS）可以增强子宫螺旋动脉中CD31和α平滑肌动蛋白（α-SMA）的共定位

这些变化与DHT + INS暴露的大鼠中更大比例的未改造的子宫SpAs和较小比例的高度重塑动脉有关。DHT + INS暴露的大鼠的胎盘表现出基底和迷宫区区域减少，母体血空间减少，迷宫血管减少，血管和平滑肌蛋白丰富性不平衡。此外，暴露于DHT + INS的大鼠的胎盘表现出胎盘功能不全标志物的表达，以及细胞衰老相关蛋白质水平显著增加。

综上所述，这是第一份显示高雄激素和INS耐药性（多囊卵巢综合征的关键特征）扰乱了母子宫SpA重塑和胎盘衰老，这可能是暴露于DHT + INS的大鼠胎儿生长和存活率下降的报告。这项工作有助于更好地了解高雄激素增多症和INS耐药性引起的子宫内胎盘功能障碍，并可能至少部分解释为什么多囊卵巢综合征患者在怀孕期间流产的机会增加。

原始出处

Hu, M., Zhang, Y., Zhang, X., Zhang, X., Huang, X., Lu, Y., ... & Billig, H. (2023). Defective Uterine Spiral Artery Remodeling and Placental Senescence in a Pregnant Rat Model of Polycystic Ovary Syndrome. The American Journal of Pathology.