ANCA阴性的ANCA相关性血管炎

摘要

尽管嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎（EGPA）被认为是一种 "ANCA 相关性血管炎"（AAV），但高达 60% 的病例中 ANCA 呈阴性。在此，我们报告了一例临床综合征高度提示 EGPA 但 ANCA 血清学结果反复阴性的年轻男性病例，他最终在发现原发性系统性血管炎之前出现心脏骤停，随后接受了大剂量糖皮质激素和环磷酰胺的诱导治疗，并取得了成功。该病例说明了普通医生对 ANCA 阴性 AAV 认识的重要性，以便将发病率和死亡率降至最低。 

关键词：血管炎、ANCA、ANCA相关性血管炎、嗜酸性粒细胞性多血管炎

病例介绍

一位38岁的成人哮喘患者，因间歇性喘息和呼吸困难症状难以控制被转诊到呼吸科门诊。他的哮喘在初始治疗中一直控制不佳，多次需要使用激素。血液检查显示，外周嗜酸性粒细胞增多为1.10* 10^9/L，IgE空气过敏原分析阴性，过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）筛查和ANCA均为阴性。

尽管开始给予了孟鲁司特和吸入沙丁胺醇、以及氟替卡松/维兰特罗治疗，但呼气峰流速继续恶化。他需要多次紧急住院接受支气管扩张剂雾化吸入和泼尼松龙治疗，剂量高达60 mg/天。全身检查显示，他近期鼻塞加重，但全身其它情况良好。外周嗜酸性粒细胞增多持续存在。胸部高分辨率CT显示斑片状磨玻璃影，伴局部树芽样改变，符合肺部感染，为此他被转诊进行支气管镜检查。

在停止口服激素2周后，他因呼吸困难再次急诊入院。在急诊科发生了心肺骤停，骤停后CT肺血管造影（CTPA）显示大量心包积液和双肺多发实变灶（图1a），但没有发现肺栓塞。血液检查显示，嗜酸性粒细胞增多，伴急性肾损伤，尿白蛋白肌酐比值升高至25.3 mg/mmol。

患者被送入ICU接受呼吸和肾脏支持治疗，并被诊断为嗜酸性粒细胞性肺炎。CTPA后进行了支气管肺泡灌洗，MC&S感染阴性，细胞分类计数显示嗜酸性粒细胞30%（图1b）。再次ANCA检测结果仍为阴性。在使用哌拉西林他唑巴坦和阿奇霉素抗感染联合甲泼尼龙治疗后，临床症状改善，出院后被送往脑损伤康复中心，MRI结果与缺氧性脑损伤相符。

几周后，他再次出现呼吸困难加重和上肢紫癜性皮疹（图1c）而来就诊。血液检查再次显示嗜酸性粒细胞增多，伴C-反应蛋白升高，但ANCA仍为阴性。他被转诊到ICU，需要的氧浓度不断增加，再次CTPA显示树芽样混浊改变。经风湿病科会诊，诊断为ANCA阴性嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多发血管炎（EGPA）。急诊神经传导检查与多发性单神经病一致，皮肤活检证实白细胞坏死性血管炎伴大量嗜酸性粒细胞浸润（图1d）。他在接受静脉注射甲泼尼龙和美罗培南治疗后病情有所好转。

经过6次环磷酰胺冲击治疗后，开始麦考酚酯维持治疗。目前，他无需类激素治疗，仅存血管炎的轻微遗留症状，并且能独立生活。

图1.临床图片.

(a) 心脏骤停后 CT 肺血管造影（CTPA）肺窗显示大量心包积液（星号）和双侧实变病灶（箭头）。在心脏骤停期间，因怀疑存在张力性气胸而进行胸腔造口术，双侧胸腔引流管明显可见。

(b）CTPA 后进行的支气管肺泡灌洗（巴氏染色）显示大量嗜酸性粒细胞（箭头）；显微镜检查、培养和药敏结果提示感染阴性。

(c) 右臂出现紫癜性皮疹。

(d）皮肤活检显示嗜酸性粒细胞丰富的白细胞坏死性血管炎血管周围浸润，嗜酸性粒细胞（箭头所示）和中性粒细胞（三角箭头所示）较为显眼。

EGPA的临床特征

EGPA（以前称为Churg-Strauss综合征）是一种罕见且危及生命的疾病，其特征是小中血管出现富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症。由于血管炎的模式，EGPA的影响是多系统的。

下呼吸道和上呼吸道是最常受累的系统，在本病例中表现为突出的气道疾病、肺浸润和鼻息肉。然而，也认识到更广泛的特征，通常包括皮肤和神经系统疾病。较少见的是心血管、胃肠道、肾脏和眼睛受累，发病率依次递减。

2022年，一个多国小组发布了包括EGPA 在内的ANCA相关性血管炎（AAV）的最新分类标准，取代了1990年美国风湿学会（ACR）的分类标准。虽然这些标准不能作为诊断工具，但可以帮助识别AAV的临床特征，并指导进一步的检查。值得注意的是，在对EGPA进行分类时，这些现代标准并没有为ANCA阳性提供积极的权重，但承认阻塞性气道疾病、鼻息肉、多发性单神经炎和外周嗜酸性粒细胞增多是关键的临床特征。

EGPA的血清学特点

在历史上，EGPA被认为是ANCA相关的血管炎之一，但仅有约40%的病例可观察到ANCA阳性。与肉芽肿伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）相比，ANCA阳性比例要低得多，在后面这两种疾病中，ANCA阳性占比>90%，往往导致漏诊。

EGPA血清学影响疾病表型，ANCA阴性患者不太可能表现出典型的可识别的小血管炎特征，如紫癜性皮疹、神经病变或肾脏受累。血清反应阴性的患者哮喘通常更为严重，心脏并发症也更为常见，包括心肌病，心包炎和心肌梗死，发病率和死亡率也随之升高。据推测，组织嗜酸性粒细胞浸润是血清反应阴性患者的主要病理特征，而血清反应阳性患者的病理特征则更多的表现为血管病变，这也许可以解释造成差异的原因之一。

结论

血管炎的诊断具有挑战性，需要结合多系统疾病及早考虑。医生必须考虑血管炎的可能性，潜在的继续发性病因（通常是感染，恶性肿瘤和药物），评估血管炎的程度，并最终安排确诊检查。在AAV的诊断中，可能存在过度依赖血清学作为确证性或排除性检测的趋势。如果更广泛的AAV检测前概率较高，则在EGPA由嗜酸性粒细胞组织浸润（伴或不伴肉芽肿形成）组成的情况下，ANCA阴性检测不得延迟组织活检（而不是当存在肺实质受累时仅进行支气管肺泡灌洗）形式的进一步检测。

全面的临床病史采集，包括系统回顾，应确定广泛的检测前概率，并将其视为“血管炎筛查”的重要组成部分，而不是一系列血液检查。而ANCA的检测结果应在此背景下进行解读。本病例凸显了过度依赖血清学检测的破坏性影响，就AAV而言，血清学检测可能是非常不可靠的。