重复活检有必要！肺鳞癌免疫治疗耐药，竟变为小细胞肺癌

肺腺癌在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后转化为小细胞肺癌（SCLC）是一种较为常见的现象。然而，非小细胞肺癌（NSCLC）经免疫治疗后转化为SCLC的情况较为罕见。本文报告了1例56岁的患者被诊断为驱动基因突变阴性的肺鳞状细胞癌（SCC）。患者接受了4个周期的舒格利单抗免疫治疗和白蛋白紫杉醇联合卡铂化疗，获得部分缓解。随后患者接受了5个周期的舒格利单抗免疫治疗。但患者纵隔淋巴结迅速进展，活检结果显示转化为SCLC。患者的病灶对下一线卡铂联合依托泊苷治疗无反应，在发现转化为SCLC后6个月死亡。综上所述，向SCLC转化也是肺SCC患者接受免疫治疗的重要耐药机制，且预后较差。经免疫治疗后，疾病进展的晚期肺SCC患者需要进行重复活检。

背 景

目前，免疫治疗改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略。尤其是针对PD-1和PD-L1的特异性抗体是晚期NSCLC患者首选的一线或二线治疗方案。此外，多项研究发现，新辅助免疫治疗对局部晚期肺鳞状细胞癌（SCC）具有更好的疾病缓解率。在真实世界中，部分接受免疫治疗的晚期肺SCC患者显示出持久的临床益处。然而，一些患者也会出现相对快速的疾病进展。免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药机制尚不清楚。多项研究表明，在EGFR突变型NSCLC中，转化为SCLC被普遍认为是EGFR-TKIs耐药机制之一，占耐药病例的3-14%。此外，接受EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者中，转化为SCLC与较差的生存结局相关。转化为SCLC在免疫治疗失败的晚期NSCLC患者中较为罕见。最近有报道称，对于EGFR-TKIs一线治疗失败的晚期NSCLC患者，首选重复活检检测EGFR T790M。然而，对于接受ICI治疗的晚期NSCLC患者，疾病进展后常规不推荐重复活检。本文报告了1例局部晚期肺SCC患者经免疫治疗后发生向SCLC转化的病例。

病 例

患者男，56岁，因咳嗽、咳痰1个月于2022年3月到安徽省胸科医院肿瘤科就诊。胸部CT显示右肺下叶不规则肿块（3.5×3.6 cm）伴纵膈内淋巴结转移（图1 A和B）。患者有30年吸烟史。血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）为1.7 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶（NSE）为10.5 ng/mL。患者于2022年4月8日进行支气管镜检查，病理结果与肺SCC相符（图2A）。免疫组织化学（IHC）染色显示P40阳性（图2B），但CD56和突触素呈阴性（图2C和D）。患者被诊断为驱动基因突变阴性的肺SCC，T2N2M0，IIIA期。经多学科团队讨论，对患者实施了新辅助治疗，以降低分期并重新评估疾病。从2022年4月10日到2022年7月10日，患者接受了4个周期的免疫化疗：舒格利单抗 1200 mg静脉输注（IV）d1，白蛋白紫杉醇400 mg IV d1，卡铂AUC 5 IV d1/q3w。患者于2022年7月10日接受4个周期的治疗后，胸部CT较基线CT（2022年3月27日）有显著缓解，并根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版评估为部分缓解（PR）（图1C）。此外，胸部CT显示，与基线CT相比，淋巴结达到完全缓解（CR）（图1D）。经过多学科团队讨论后，建议手术切除淋巴结，但患者拒绝手术治疗和放疗。从2022年7月到2022年10月，患者接受了5个周期的舒格利单抗治疗。然而，胸部CT（2022年11月3日）显示肿块比前次CT扫描（2022年10月12日）略大，淋巴结明显增大（图1E、F和3A、B），评估为疾病进展（PD）。此外，CT扫描显示胸椎骨质破坏，提示胸椎内有肿瘤性病变。值得注意的是，疾病进展时血清肿瘤标志物CEA为 2.9 ng/mL，NSE 为60.5 ng/mL，显著高于基线水平。患者在接受7个月免疫治疗后疾病快速进展。因此，于2022年11月5日进行了超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术，以诊断纵隔淋巴结。病理诊断为小细胞肺癌（图2E）。IHC显示CD56和突触素呈阳性，P40呈阴性（图2F-H）。随后，该患者接受2个周期的依托泊苷联合顺铂治疗，CT扫描显示疾病持续进展（图3C和D）。患者在检测到转化为SCLC后6个月死亡。

图1 （A、B）基线CT图像。（C、D）4个周期的AP（白蛋白紫杉醇400 mg和卡铂AUC 5）联合舒格利单抗1200 mg治疗后，肺肿块和淋巴结转移达到PR。（E、F） 舒格利单抗治疗 5个疗程后，肺肿块达到SD，淋巴结转移达到CR。

图2 （A）肺肿瘤显微镜下表现为肺SCC。（B-D）免疫组化显示 P40（+）、Syn（-）和CD56（-）。（E）镜下表现为转化为SCLC 。（F-H） 免疫组化显示P40（-）、Syn（+）和CD56（+）。

图3 （A、B）与2022年10月12日的CT相比，肺肿块和淋巴结转移被评估为PD。（C、D）依托泊苷联合顺铂治疗2个周期后，肺肿块达到SD，淋巴结转移达到PD。

讨 论

免疫治疗是局部晚期肺SCC不可替代的治疗方法。舒格利单抗是基石药业开发的重组抗PD-L1全人源单克隆抗体。它是一种免疫球蛋白G4单克隆抗体，可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80间的相互作用，通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。GEMSTONE-301研究显示，对于序贯或同步放化疗后疾病未进展的III期NSCLC患者，舒格利单抗可以显著延长无进展生存期。此外，GEMSTONE-302研究显示，接受一线舒格利单抗联合化疗治疗的晚期肺SCC患者，获得了具有临床意义的治疗结局。本病例为局部晚期肺SCC患者，经舒格利单抗联合化疗治疗。当患者疾病快速进展时，进行重复活检，病理评估显示转化为SCLC。

值得注意的是，免疫治疗后NSCLC转化为SCLC的情况较为罕见，其机制尚不清楚。Bar和Sehgal等人报道了在原发性NSCLC和继发性SCLC中检测到相同的基因组特征。他们认为NSCLC细胞可能在组织学上转化为SCLC细胞。Imakita等人描述了2例肺SCC患者，经免疫治疗后肿瘤转化为SCLC。然而，转化为SCLC后的治疗选择和预后未见报道。Dong等人报道了1例经支气管镜活检证实的IIIA期肺SCC患者。随后，该患者接受了新辅助免疫治疗和SCC、癌肉瘤和SCLC的手术病理。遗憾的是，该病例在最初的病理诊断中未被标记为SCLC。在本文病例中，患者最初被诊断为肺SCC，并通过免疫组化检查排除了SCLC、神经内分泌癌和腺癌成分。此外，还了解到支气管镜活检不能揭示整个肿瘤的组织学特征。诊断时可能存在小细胞和非小细胞混合的组织学形态。然而，关于如何区分转化的SCLC和原发性SCLC，目前尚无指南。

目前，依托泊苷联合铂类药物仍然是EGFR-TKIs治疗失败后，NSCLC转化为SCLC患者的首选治疗方案。然而，免疫治疗失败后转化为SCLC的NSCLC患者，其治疗选择尚不清楚。Sehgal等人报道了1例晚期肺SCC患者在二线接受纳武利尤单抗治疗后转化为SCLC，之后接受依托泊苷联合卡铂治疗，10个月后疾病再次进展。这与既往报道的EGFR突变型肺腺癌患者经EGFR-TKIs治疗后，转化为SCLC，总生存期10.9个月（95% CI， 8.0 - 13.7个月）相似。本例患者在转化为SCLC后选择了依托泊苷联合顺铂方案，但在2个周期后疾病持续进展。

综上所述，在真实世界中，经免疫治疗的晚期肺SCC转化为SCLC的情况较为罕见，这可能与缺乏对疾病进展后重复组织活检的认知有关。因此，对于接受免疫治疗的肺SCC患者，在疾病进展后进行再次活检非常重要。此外，经免疫治疗后肺SCC转化为SCLC的治疗策略也有待进一步研究。

参考文献：Wang D, Ye W, Chen D, Shi Q, Ma D. Transformation of Lung Squamous Cell Carcinoma to Small Cell Lung Cancer After Immunotherapy Resistance: A Case Report. Cancer Manag Res. 2023 Aug 10;15:803-808. doi: 10.2147/CMAR.S420485. PMID: 37583652; PMCID: PMC10424693.