Gut：中山大学郭剑平/匡铭揭示高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生

作为代谢稳态的中心节点，PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)仍然是一个谜。

2024年1月8日，中山大学郭剑平及匡铭共同通讯在Gut在线发表题为“High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT”的研究论文，该研究发现高脂肪饮食通过棕榈酰化和AKT的激活促进肝脏肿瘤的发生。通过筛选代谢物库，该研究发现PA通过促进棕榈酰修饰激活AKT，这是生长因子诱导AKT激活的必要步骤。在生物学上，高脂肪饮食可以促进AKT激酶活性，从而促进NASH和肝癌。

从机制上讲，棕榈酰结合以不依赖PIP3的方式将AKT锚定在细胞膜上，部分原因是通过阻止AKT组装成非活性聚合物。棕榈酰转移酶ZDHHC17/24被表征为棕榈酰化AKT发挥致癌作用。有趣的是，抗肥胖药物奥利司他或特异性穿透肽可分别通过限制PA合成或抑制AKT修饰有效减弱AKT棕榈酰化和活化，从而拮抗肝脏肿瘤发生。该研究阐明了PA-ZDHHC17 /24介导的棕榈酰化对AKT的一种新的微调调节，并强调了通过限制PA饮食、限制PA合成或直接靶向AKT棕榈酰化来治疗肿瘤的策略。

饮食不仅为肿瘤细胞不受控制的生长提供营养和基础，而且还促进信号转导，影响肿瘤的各个方面，因此饮食改变疗法最近已经实现，包括热量限制和低热量脂肪饮食。值得注意的是，高脂肪饮食(HFDs)主要与代谢性疾病相关，包括肥胖和癌症，其机制多样且尚不清楚。其中，棕榈油是最主要的膳食油来源之一，也是肥胖的主要原因之一，被认为是一种代谢性疾病，倾向于诱发肿瘤。值得注意的是，PA作为棕榈脂和动物脂肪油的主要成分，其代谢功能形成细胞质膜，与口腔肿瘤转移密切相关。同时，PA的活性产物棕榈酰辅酶A已被证明可诱导多种蛋白的棕榈酰修饰，如MC1R对紫外线诱导的黑色素瘤起作用，STAT3对IL-6诱导的Th17分化和抗病毒感染起作用，N-RAS对结肠癌起作用。然而，合成或食物摄取的PA积累是否以及如何参与肿瘤发生，特别是参与代谢稳态的器官，如肝脏，尚不清楚。

HFD一直被认为是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一个不减弱的危险因素，NASH是一种非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的晚期形式，现在也被称为代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。NASH涉及小叶炎症、纤维化和肝细胞膨胀，可发展为HCC。尽管自噬和免疫反应等多种潜在机制与NASH相关，但作为代谢稳态的中心节点，在脂肪生成和HCC进展中发挥重要作用的PI3K-AKT通路是否以及如何导致高脂肪诱导的NASH和HCC仍是一个谜。

棕榈酰化增强AKT活性和致癌功能的模型（图源自Gut ）

PI3K-AKT通路作为响应细胞外刺激的中心信号，在生理上对细胞生长、存活和代谢稳态起着关键作用，在病理上对糖尿病和肿瘤发生也起着关键作用。因此，AKT的调控，特别是在翻译后水平，已被广泛确立。值得注意的是，AKT PH结构域与PI3K生成的PIP3的结合被认为是通过PDK1介导的T308和mTORC2介导的S473磷酸化完全激活AKT的关键步骤。例如，泛素化、乙酰化和甲基化都有助于AKT与PIP3的结合，从而进一步激活PIP3。

因此，PIP3相关酶的遗传改变，包括其激酶PIK3CA、磷酸酶PTEN及其上游调节蛋白，如RAS和EGFR，已在大约50%的不同类型的癌症中被观察到，这在很大程度上有助于PIP3的积累和随后的AKT激活。为此，针对PIK3CA-H1047R突变体的特异性抑制剂已被批准用于乳腺癌干预。然而，除了典型的PI3K-PIP3依赖性AKT激活外，AKT是否以及如何以PIP3独立的方式激活尚不清楚。该研究报道了从HFDs中积累PA或异常合成促进ZDHHC17 /24-以PIP3不依赖的方式催化棕榈酰化和激活AKT，导致NASH和肝脏肿瘤发生，并强调了靶向PA-ZDHHC-AKT轴治疗HCC的策略。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/01/08/gutjnl-2023-330826