羟氯喹视网膜病变的风险究竟有多大？

尽管目前抗风湿治疗已经取得了许多进展，但仍建议所有系统性红斑狼疮 (SLE) 患者使用羟氯喹，羟氯喹带来的益处包括提高生存率、减少疾病活动、减少肾损伤、降低静脉血栓形成的风险。此外它也经常用于其他炎症性疾病的治疗，如类风湿性关节炎。然而，羟氯喹治疗主要的长期毒性是羟氯喹视网膜病变，这是一种可怕的并发症，严重的视网膜病变到晚期可能导致永久性视力丧失。

美国眼科学会2016年指南建议在用药5年后使用视网膜的光谱域光学相干断层扫描 (SD-OCT) 成像每年筛查羟氯喹视网膜病变，并避免使用高于5 mg/kg的剂量以尽量减少羟氯喹视网膜病变的风险。将剂量保持在5mg/kg以下的建议随后被纳入欧洲风湿病协会联盟的 2019年SLE治疗指南，并在美国风湿病学会及其2020年联合学会声明中被皮肤病学、风湿病皮肤病学会和美国眼科学会所引用。

这些建议主要基于当时的一项横断面研究，该研究发现在2361名羟氯喹使用者中视网膜病变的总体患病率为7.5%，长期使用者和剂量高于每天5 mg/kg相关的视网膜病变机率较普通人群高出5倍。

与此同时，最近的研究发现，与较高剂量相比，较低剂量的羟氯喹与较高的狼疮发作和住院风险相关，这表明药物疗效具有临床意义的权衡。

最近有一项长达15年随访的队列研究根据使用者用药前5年的羟氯喹平均剂量，结合专家对视网膜病变结果的判断来估计发生羟氯喹视网膜病变的长期风险。这项研究对接受羟氯喹治疗5年或以上的成年患者进行了指南推荐的一系列视网膜病变筛查以探究长期使用羟氯喹视网膜病变的发病率高低（这是预测未来风险的更准确指南）以及羟氯喹剂量对这种风险的影响有多大。

经过统计纳入研究的参与者使用羟氯喹5年时的平均年龄为58岁（即开始使用时为53岁），83%的参与者是女性。总体种族/民族构成包括50%的非西班牙裔白人、18%的西班牙裔、15%的亚裔和10%的黑人患者。使用羟氯喹最常见的适应症是类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。结果表明在主要研究的3325名患者中，81名发生了羟氯喹视网膜病变（56名轻度、17名中度和8名重度），10年和15年的总累积发病率分别为2.5%和8.6%。每天剂量高于6 mg/kg的患者15年时视网膜病变累积发生率为21.6%，每天5-6 mg/kg的为11.4%，每天5 mg/kg或以下的为2.7%。相应地，以上三种剂量下15年时中度至重度视网膜病变的风险分别为5.9%、2.4%和1.1%。

在这项长期、真实的世界监测队列中，研究者依据视网膜扫描后的专业判定结果，发现使用羟氯喹10年时视网膜病变的总体累积发生率为2.5%，在15年时接近9%。对视网膜病变的严重程度进行了分类，发现大多数病例属于轻度、通常无症状的阶段，而严重的“牛眼样”视网膜病变则很少见。在对基于体重的剂量数据进行的分析显示前5年较高的羟氯喹平均剂量与较高的视网膜病变累积发病率相关，使用超过6 mg/kg的患者在15年时高达21%，对于使用5-6 mg/kg的患者在15年时高达11%。这种情况与中度重度视网膜病变病例相似。

虽然研究结果显示在低剂量下（每天<5 mg/kg）长期使用羟氯喹视网膜病变发生率为2.7%，但我们不要忘了对羟氯喹的依从性差是治疗中的一个普遍存在的问题，尤其是对于慢性疾病患者，预计较低的药物依从性也会降低这种不良后果的风险。除了与羟氯喹剂量相关的风险外，还观察到患有慢性肾脏病3期（CKD 3期）及以上或年龄超过55岁的患者患羟氯喹视网膜病变的风险更高。一项2014年的研究也发现慢性肾脏病与羟氯喹视网膜病变的高风险相关。这反映了慢性肾脏病对羟氯喹代谢和年龄对视网膜毒性敏感性有影响。

自2002年以来，一直建议长期使用羟氯喹的人从用药5年后开始每年筛查一次羟氯喹视网膜病变，现在主要依靠SD-OCT成像的方法。这次研究中专家给出的可靠的视网膜检查报告和风险估计结果可以看出实际上视网膜病变的真实发生率高于使用SD常规筛查的报告。

幸运的是，在常规筛查中很少见到严重的牛眼视网膜病变。由于大多数轻度和中度病例通常没有症状，并且在停用羟氯喹后不太可能发展为严重的视网膜病变，因此根据目前的筛查建议和给药模式，羟氯喹视网膜病变引起的视力丧失应该是罕见的。

总之，这项研究表明在使用的头5年内接受较高剂量羟氯喹的患者，羟氯喹视网膜病变的长期风险更大。高于6 mg/kg的剂量与近22%的15年风险相关，而在5 -6 mg/kg 时该风险为11%，在5 mg/kg或更低时该风险低于3%。使用时间较短的视网膜病变风险要低得多。我们要认识到尽管长期使用羟氯喹有视网膜病变的可能，但它仍是部分疾病治疗的关键药物，用药时需谨慎权衡剂量疗效与风险的收益。如今通过使用SD-OCT定期筛查，大多数视网膜病变病例是能在轻度或无症状阶段发现的，早期及时改变治疗策略也能有效避免其进一步的发展。

参考文献

Melles RB,Jorge AM,Marmor MF, et al. Hydroxychloroquine Dose and Risk for Incident Retinopathy : A Cohort Study. ANN INTERN MED. 2023-01-17.