美国风湿病学会痛风治疗指南解读

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风特指急性痛风性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴有高血脂病、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。其发病率呈逐年增高趋势。痛风治疗的目的是迅速有效的缓解和消除急性发作症状、预防急性关节炎复发、降低血尿酸，消除病因。2012年10月，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）正式发布了2012年ACR痛风治疗指南，下面就该指南作简要解读。

高尿酸血症的非药物和药物治疗

1、非药物治疗指南

第一部分首先在痛风的非药物降尿酸治疗作了详细的阐述，包括患者教育、饮食及生活方式。调整生活方式和饮食结构是为了降低痛风发作的风险和频率，降低血尿酸水平。建议肥胖者降低体质量、戒烟、运动、多饮水 将痛风患者的饮食分为三类：避免食用：动物内脏、高果糖饮料、高热卡饮料、任何患者避免过量饮酒（男性每天2份，女性每天1份），痛风急性发作期或控制不佳的患者禁止饮酒；限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、含高嘌呤海鲜（沙丁鱼、贝壳类动物）、甜果汁、甜点、甜饮料、酒类、尤其啤酒;鼓励食用：低脂或无脂乳制品、蔬菜。指南也指出单独饮食控制和生活方式的改变降尿酸和预防痛风发作的作用是有限的。小剂量阿司匹林可以抑制肾小管对尿酸的排泄，被认为是引起高尿酸血症的重要诱因，但指南提出，对于已经发生痛风的患者，阿司匹林所起的负面作用是可以忽略的，因此不必中止用药或换药。在确定痛风诊断前，完善相关检查，排除各种引起尿酸升高的原因。

2、 降尿酸药物的选择

在降尿酸治疗的药物选择上，黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌醇和非布索坦同时被推荐为一线药物，但指出对慢性肾脏疾病（CKD）4期及以上的患者，目前非布索坦缺乏安全性数据。别嘌醇的剂量：指南建议为了减少开始降尿酸治疗后痛风复发，以及减少别嘌醇严重超敏反应综合征（AHS）的发生，初始剂量必须不超过100 mg/d，如果有中度至重度CKD，初始剂量应小于50 mg/d，然后逐渐增加剂量，2～5周达到合适的治疗量。

患者的剂量根据个体原则确定。指南指出，别嘌醇单药治疗，如剂量≤300 mg/d，有一半以上的患者不能将血尿酸降至目标值（<6 mg/dL或<5 mg/dL），因此，别嘌醇的维持剂量可以超过300 mg/d，即使CKD患者也如此，当然要对患者进行充分的教育及各种不良反应的密切监测。AHS是影响别嘌醇用药的主要原因，在美国的发生率约在1：1000，其中严重的AHS在20%～25%，同时使用噻嗪类利尿剂和肾脏受累是AHS发生的危险因素，AHS常常发生在开始治疗的前几个月，小剂量开始能减少其发生。由于HLA—B'5801基因阳性患者发生严重AHS的风险明显增高，指南建议在别嘌醇开始治疗之前，对高危人群（汉人、泰国人、CKD3期以上的韩国人）进行快速PCR筛查HLA B'5801基因。

指南建议如果患者对黄嘌呤氧化酶抑制剂有禁忌或不耐受，丙磺舒作为促尿酸排泄的一线药物用于降尿酸治疗，但如果患者肌酐清除率<50 ml/min，丙磺舒不被推荐为单独用于降尿酸治疗。有尿路结石史禁用一线促尿酸排泄药物（因为给予丙磺舒或苯溴马隆产生尿路结石的相关性风险是9% ～11%）。为降低尿路结石的风险，指南建议在开始治疗之前，应该监测尿尿酸的量，如果尿尿酸增高，提示尿酸生成增多，禁用促尿酸排泄药物。在降尿酸治疗过程中应增加液体的摄取，并碱化尿液（枸橼酸钾）。

指南建议急性痛风发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可以开始降尿酸治疗。这有别于以前的指南建议的急性关节炎症状缓解后2周开始降尿酸治疗。血尿酸的目标值：对所有的患者，血尿酸的目标值要求至少<6 mg/dL，对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，血尿酸要求降的更低，通常在<5 mg/dL。

对于治疗后血尿酸不能达标或痛风症状体征不能控制，指南建议增加黄嘌呤氧化酶抑制剂的剂量，可参考药物说明书，达到患者能耐受的最大剂量。如果一种黄嘌呤氧化酶抑制剂无效或不能耐受，可以换用另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者联合促尿酸排泄药物丙磺舒、非诺贝特、氯沙坦。在该指南中，非诺贝特、氯沙坦作为有尿酸排泄作用的药物用于难治性痛风的治疗。严重痛风患者，口服降尿酸药物无反应或不能耐受，可使用聚乙二醇化重组尿酸氧化酶。

急性痛风性关节炎治疗和预防复发

指南的第二部分是有关急性痛风的治疗及预防。指南建议急性痛风性关节炎需要药物治疗，而且治疗最好在起病后24h之内开始，越早治疗，效果越好，在急性痛风发作期间继续已经开始的降尿酸治疗。患者教育不仅包括饮食、避免任何的触发因素，还要指导患者在痛风急性发作时给予及时的处理，让患者知道，痛风是血尿酸过高引起，只有降低血尿酸，才有可能“治愈’’痛风。根据关节疼痛的程度和受累关节的数量决定急性痛风性关节炎治疗药物的选择。轻或中度疼痛，累及1个或少数几个小关节、1或2个大关节，建议单用非甾体抗炎药（NSA1Ds）、全身糖皮质激素、口服秋水仙碱;严重疼痛，≥4个关节累及，1～2个大关节受累，建议联合治疗。

针对3类药物，指南没有优先推荐，建议医师根据患者的偏好、以前治疗的反应、合并症综合考虑药物的选择。NSAIDs治疗强调足量，足疗程（直到急性痛风性关节炎完全缓解），伴有合并症、肝肾功能损害的患者减少剂量。如果患者在痛风发作时没有使用秋水仙碱预防性治疗，或虽然使用秋水仙碱预防性治疗，但14 d内没有使用负荷量的秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎，可以选择秋水仙碱治疗。负荷量为1.2 mg（每片0.6 mg）或1.0 mg（每片0.5 mg），1 h后服用0.6 mg（或0.5 mg）。12h后按照0.6 mg，每天1-2次服用，或0.5 mg，每天3次维持至痛风完全缓解。如果患者使用秋水仙碱预防性治疗，且14 d内使用过负荷量秋水仙碱，本次发作不再选用秋水仙碱，而选择NSAID或糖皮质激素。秋水仙碱的使用在起病36 h之内，在使用时注意药物的相互作用，特殊情况使用建议参考药物说明书。关于全身和局部使用糖皮质激素，指南建议首先评估受累关节数量，口服强的松剂量为0.5 mg/kg·d，疗程为5～10d，直接停药，或0.5 mg/kg·d、2～5 d，然后逐渐减量，7～10 d停药；也可以选择甲基强的松龙。如果是1～2个大关节受累，可以选择糖皮质激素关节腔注射，剂量根据受累关节大小决定，同时联合口服糖皮质激素或NSAIDs或秋水仙碱。指南建议单次肌注曲安奈德60 mg，随后口服强的松或强的松龙也是可以选择的方案。单独肌注曲安奈德治疗痛风性关节炎以及能口服药物患者皮下注射促肾上腺皮质激素（ACTH）没有获得指南一致同意。严重的急性痛风发作患者，指南建议联合治疗，联合方案包括NSAIDs+秋水仙碱、口服糖皮质激素+秋水仙碱、关节内糖皮质激素+秋水仙碱或NSAIDs或口服糖皮质激素。对初始治疗没有充分应答的急性痛风发作患者（定义为药物治疗24 h内VAS评分改善<20%，或治疗≥24 h，VAS评分改善<50%）需重新考虑痛风诊断，治疗上考虑转换另一种药物治疗，或者使用IL-1抑制剂（anakinra 100 mg，皮下注射，每天1次连用3 d），或canakinumab 150 mg，皮下注射。目前该2种生物制剂还没有痛风适应证。指南建议，禁食患者，如果是1～2个关节受累，选择关节腔内糖皮质激素注射，剂量根据关节大小决定。

指南建议也可以肌肉或静脉注射甲基强的松龙，起始剂量0.5～2 mg/kg，或者皮下注射ACTH 25～40 IU。开始降尿酸治疗后，急性痛风发作频率增高，首选的预防复发的药物是秋水仙碱，剂量为每次0.5或0.6 mg，每天1～次，如有中重度肾功能损害或药物相互作用，剂量进一步降低。小剂量NSAIDs联合质子泵抑制剂或其他消化性溃疡抑制药也可作为一线选择。对秋水仙碱和NSAIDs不能耐受、有禁忌证、或无效的患者，指南建议用小剂量强的松或强的松龙（10 mg/d）预防痛风复发。疗程：指南建议，（1）至少6个月；（2）体检没有痛风石的患者，在达到尿酸目标值后3个月；（3）以前有痛风石的患者，体检痛风石消失，并达到尿酸目标值后6个月。